Une fiche

L'utilisation de médicaments de thérapie innovante (MTI) approuvés reste limitée malgré leur potentiel à répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Un exemple utilise des lymphocytes T récepteurs antigéniques chimériques (CAR) pour le traitement du lymphome réfractaire (1 ). En règle générale, ces médicaments commencent par des cellules qui sont prélevées sur un patient et génétiquement programmées pour reconnaître et éliminer les cellules tumorales lors de la réinfusion. Plusieurs thérapies cellulaires basées sur cette technologie et d'autres sont approuvées pour une utilisation aux États-Unis, en Europe et en Chine (2 ). Compte tenu de leurs indications, jusqu'à 60 000 patients pourraient être traités sur ces marchés chaque année. Cependant, en 2018 et 2019, seuls environ 1 750 patients ont reçu des traitements CAR-T, et les bénéficiaires éligibles ont dû faire face à de longues listes d'attente auprès des fabricants (3 ). L'utilisation autologue des propres cellules sanguines d'un patient a des conséquences importantes sur la fabrication et le contrôle qualité (CQ) de telles thérapies. Essentiellement, un produit pour un patient représente un lot - et par conséquent, les méthodes établies pour produire des médicaments conventionnels ne peuvent pas être transférées 1: 1 aux MTI autologues (tableau 1).

Tableau 1:Principales différences entre la production pharmaceutique classique par lots et la production de médicaments de thérapie innovante autologues (MTI).

Traiter le goulot d'étranglement L'expansion de la production de MTI pour atteindre plus de patients pose de nombreux défis (tableau 2). Les obstacles doivent être surmontés à chaque étape du processus de fabrication, de la manipulation du matériau de départ unique de chaque lot à la prise en charge des contrôles de qualité à haut débit et de la logistique de livraison complexe pour plusieurs lots. Les MTI autologues sont structurellement complexes. Toute étape de leur fabrication peut compromettre la qualité du produit, et les changements de processus peuvent nuire à l'efficacité et à la sécurité.

Tableau 2: Défis et solutions pour une fabrication conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) de thérapies avancées ; AQ = assurance qualité.

Idéalement, tous les processus de fabrication et de test - du développement initial à la production commerciale - sont scientifiquement compris et clairement définis. La conformité aux bonnes pratiques (GxP) est maintenue tout au long du cycle de vie d'un produit avec des changements de processus contrôlés et facilement validés, des changements d'échelle de production et des transferts de technologie vers d'autres sites de production. En outre, définir avec soin les paramètres de processus critiques (CPP) pour la production et la commercialisation à un stade précoce - et les maintenir constants tout au long du cycle de vie d'un produit - facilite grandement la validation et la qualification ultérieures. Le développement d'un ATMP devrait utiliser la méthodologie de la production commerciale.

Les conditions externes de production et d'essai doivent être déterminées simultanément. En définissant à l'avance les matériaux de départ et les matières premières, des attributs de matériaux critiques et des attributs de qualité critiques (CQA) peuvent être établis pour répondre aux exigences de la méthodologie de qualité par conception (QbD) (4 ). Ainsi, les transferts de processus du développement à la production de routine et les transferts de technologie vers des sites de production supplémentaires peuvent être faciles et contrôlés. Cette approche raccourcit les délais de développement de la R&D à la clinique, réduisant ainsi considérablement les coûts globaux.

Ici, nous présentons une solution technique conçue pour maintenir les paramètres constants, du développement à la production clinique de routine, et permettre la mise à l'échelle de la production d'ATMP autologue grâce à la parallélisation.

Fabrication modulaire prête à l'emploiL'appareil mobile CliniMACS Prodigy certifié ISO 13485 est utilisé pour fabriquer des ATMP (5–8 ). Il automatise toutes les étapes de la fabrication de cellules spécifiques au patient, y compris les séquences programmables par l'utilisateur pour la sélection des cellules magnétiques, la transduction vectorielle lentivirale des cellules, l'expansion cellulaire contrôlée par le CO2, la centrifugation à température contrôlée et le transport des cellules et des liquides à travers des tubes stériles et entièrement fermés. ensembles. Le système est conçu pour introduire des réactifs et des milieux en toute sécurité, permettre de multiples applications à l'aide de différents ensembles de tubulures, assurer une haute fiabilité des processus et faire gagner du temps et de l'argent aux utilisateurs.

La mise en œuvre d'un système CliniMACS Prodigy pour la fabrication nécessite une installation de production dédiée. Avec une conception modulaire et des éléments intégrés pour la climatisation, l'éclairage, la protection incendie, les câbles d'alimentation et de données, les capteurs et les lignes d'alimentation, les modules ExyCell simplifient la construction (9 ). Une unité de ventilateur à filtre intégrée au plénum (PIFF) pour le retour d'air au plafond et une unité de ventilateur à filtre atténué au plénum (PAFF) pour le retour d'air de bas niveau aident une installation à répondre aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) différentes selon la région. Les points de prélèvement des services publics regroupés alimentent les équipements de traitement en électricité, en air et en eau. Le système modulaire équilibre la standardisation avec la liberté de conception pour adapter chaque environnement de processus aux processus de production développés et aux opérations optimales. Un module ExyCell peut être installé dans un bâtiment existant, ou un bâtiment préfabriqué économique peut être créé comme enveloppe extérieure.

Ces solutions complémentaires ont été intégrées dans une disposition standard pour une installation de production CAR-T qui fournit des capacités conformes aux BPF et est adaptable aux besoins des utilisateurs avec une planification minimale requise. L'objectif global est de faciliter le transfert du CAR-T et des méthodes d'ingénierie cellulaire associées développées dans les universités et les start-up spécialisées vers un environnement de production conforme aux BPF (CGMP) actuelles. Les capacités de fabrication sont rendues disponibles rapidement en gardant les exigences de base pour la mise en place de l'environnement de production standard.

La mise en page est extensible de manière modulaire et comprend un environnement de production central. Les zones de soutien (par exemple, les entrepôts, les laboratoires) sont construites à côté des salles blanches en utilisant des matériaux de construction standard (Figure 1). Étant donné que la production est fonctionnellement fermée, plusieurs lots individuels peuvent être produits en parallèle dans une salle blanche centrale, ce qui optimise les processus d'exploitation et contribue à réduire les coûts des produits. Pour assurer la flexibilité et la viabilité future, l'usine est automatisée en tant que système modulaire "plug-and-produce" (PnP) (dix).

Figure 1A : Aménagement de l'usine de cellules CliniMACS à Shanghai, Chine ; le bleu, le jaune et le rose indiquent respectivement les grades de salle blanche C, D et CNC (contrôlée, non classée).

L'installation a une disposition optimisée des postes de travail, avec deux ensembles de quatre stations et la possibilité d'ajouter un troisième ensemble ultérieurement. Cette disposition est orientée pour un flux efficace et une productivité élevée. En tant que salle blanche de niveau 2 de biosécurité, elle rend les flux de personnel et de matériel unidirectionnels, avec un concept d'habillage séquentiel allant de l'espace contrôlé non classifié (CNC) aux zones de classe C. Tous les matériaux sont introduits dans des boîtes de passage actives et tous les déchets sont stérilisés dans un autoclave de décontamination à deux portes.

Illustration 1B : Vue latérale de l'usine de cellules CliniMACS à Shanghai, en Chine ; PAFF = groupe ventilateur-filtre atténué plénum, ​​PAL = sas personnel.

Une station d'alimentation centrale alimente les postes de travail individuels depuis le plafond, ce qui facilite les ajustements ultérieurs. Les connexions au plafond peuvent être déplacées avec un impact minimal sur les opérations, et des utilitaires supplémentaires peuvent être ajoutés si nécessaire. Les connexions finales et les terminaisons sont découpées dans le plafond ; des ajustements majeurs sont effectués en remplaçant une seule dalle de plafond de 1,2 × 1,2 m à l'aide de pénétrations et de connexions précâblées existantes. La conception comprend également les pentes requises pour les conduites de fluides propres dans toute la zone de la salle blanche.

Avec ce concept d'usine GMP, des informations techniques spécifiques au projet telles que les nomenclatures, les prix et les calendriers peuvent être générées directement, même dans la phase de conception précoce. Cela réduit considérablement les risques commerciaux, de planification et de qualité dans la planification et l'exécution. Cependant, des ajustements peuvent être apportés jusqu'à la phase de mise en œuvre et plus tard, avec un minimum d'effort et d'impact.

Une usine de production préfabriquée à ShanghaiPour tester la faisabilité du concept et examiner les options basées sur une preuve de concept, une installation de production d'échantillons cliniques a été construite dans le centre d'innovation ATLATL de Shanghai sur la base de la disposition décrite ici (12 ). Cette installation est conforme à la réglementation CGMP ; respecte de nombreuses réglementations et normes locales en matière de bâtiments, d'installations et de santé et sécurité au travail ; et intègre les fonctions nécessaires pour produire et publier des ATMP à partir d'un faible encombrement.

Le processus de conception spécifique au projet a duré deux mois, de l'initiation du concept à la soumission des documents et à l'approbation réglementaire. Cela comprenait une refonte pour créer une version de structure légère pour la rénovation dans un bâtiment existant, une tâche qui a été simplifiée par la robustesse globale du concept. Les modules conçus ont été préfabriqués en deux semaines, testés et emballés pour le transport avec la plupart de leurs connexions intermédiaires (y compris celles pour les utilités propres) et les documents de mise en service et de qualification correspondants. Les modules ont été livrés sur le chantier de construction par transport conventionnel à plat. L'approche PnP a permis une intégration facile avec l'infrastructure préconfigurée. Sur site, la plupart des connexions n'avaient qu'à être raccordées à des systèmes d'alimentation préparés, ce qui a permis de gagner un temps considérable (dix ). Le chauffage, la ventilation et la climatisation (CVC), les utilitaires de traitement et d'autres infrastructures de soutien ont été fournis juste à côté de l'usine modulaire de ce projet.

La préparation du site et l'installation des structures de soutènement ont commencé à la mi-décembre 2020, après la confirmation de la commande des modules au début du mois. Les modules ont été livrés sur le site le 26 décembre. Le Nouvel An chinois début février et les retards liés à la pandémie ont prolongé le calendrier global jusqu'à fin mars 2021, principalement en raison des délais de livraison des systèmes de murs et de la conception et de l'installation d'un système de gestion de bâtiment qualifié dédié (Q-BMS). Les connexions aux services publics ont été programmées pour éviter toute interférence avec les opérations de R&D en cours ailleurs dans le bâtiment.

Une fois les modules et les conduites d'alimentation installés, les murs ont été fixés aux grilles du plafond modulaire et un sol en vinyle a été posé. Contrairement à un système modulaire conventionnel, les connexions des modules sont intégrées de manière invisible dans la conception (Figure 2). Structurellement, les modules sont soutenus par leurs propres cadres ; ils peuvent également être suspendus à une structure de bâtiment existante à des hauteurs entièrement réglables pour répondre aux exigences spécifiques au processus. Des modules supplémentaires peuvent être ajoutés à tout moment sans interrompre la production en cours dans les modules existants. L'équipe d'ingénierie de l'usine sur place peut ajouter ou supprimer des murs et des portes ainsi qu'ajuster les ventilateurs-filtres adjacents.

Figure 2:Usine de cellules CliniMACS finalisée à Shanghai, en Chine (à gauche) avec un poste de travail de quatre instruments CliniMACS Prodigy alimentés par une alimentation centrale au plafond (à droite).

Plusieurs modifications ont été apportées avant la mise en service et la qualification en avril : intégration de systèmes de gaines de reprise d'air au niveau du sol entièrement nettoyables dans les parois vitrées, ajout de prises PnP et installation de murs périmétriques entièrement vitrés avec une résistance au feu de 90 minutes. La qualification de l'usine et de la salle blanche des éléments de conception critiques GMP a été effectuée dans tous les systèmes ayant une influence directe, selon des plans de qualification définis adaptés à l'usine et incorporant les résultats des tests d'acceptation en usine (FAT) dans la mesure du possible (11 ). Aucun écart critique n'a été trouvé.

Il convient de noter que la réglementation chinoise sur les salles blanches a changé fin 2021 pour exiger que le retour d'air au sol dans toutes les usines soit classé comme B ou C. Ainsi, la conception originale du module utilisant des PIFF pour la recirculation d'air au plafond a été adaptée avec une combinaison de retour d'air encastré -des gaines d'air jusqu'au plafond et une gaine de retour d'air unique en verre partout où les murs sont en verre pleine hauteur. Le verre du sol au plafond est avantageux dans ce type d'installation. Ces murs sont faciles à nettoyer, répondent à tous les critères CGMP et permettent aux inspecteurs, visiteurs et superviseurs de voir les zones opérationnelles sans s'habiller ni perturber les opérations en cours. La transparence sert aussi la communication et l'assistance rapide en cas d'incident. Enfin, une grande visibilité favorise un environnement de travail organisé et ordonné, ce qui réduit le risque de contamination, et la qualité du travail augmente lorsqu'il y a une ligne de mire vers les autres employés et le monde extérieur.

Ouvrir la voie à la commercialisation La plupart des start-ups de thérapie cellulaire et génique louent des espaces à convertir en une installation de production d'ATMP à petite échelle, avec l'intention de construire des installations à l'échelle commerciale après un lancement réussi sur le marché. La conception légère de ce concept de production modulaire PnP est idéale à ces fins en raison d'un montage rapide, d'une livraison facile dans un bâtiment existant et d'une hauteur libre d'au moins 2,7 m dans un espace de seulement 4 m de haut. Toute la maintenance peut être effectuée de l'avant dans une salle mécanique, de l'intérieur des salles blanches ou d'en haut.

Une charge de bâtiment de seulement 80 kg/m2 permet au système CliniMACS Prodigy d'être installé dans la plupart des bâtiments avec une structure de support minimale ou nulle. Il peut être supporté au sol (comme dans ce projet) ou suspendu à la superstructure du bâtiment. Ainsi, cette solution intégrée coordonne, optimise et standardise un processus de fabrication central et un environnement de production, y compris les salles blanches et leurs approvisionnements. Le concept PnP modulaire réduit les délais et les coûts de mise en œuvre tout en s'adaptant à l'évolution future et à l'expansion d'une usine GMP.

Regarder vers l'avant La mise en œuvre de l'usine pilote décrite ci-dessus a permis d'examiner la faisabilité de la création d'installations de salle blanche intégrées de haute qualité pour la production d'ATMP autologues. L'expérience a ouvert la voie à l'approbation réglementaire, testé la séquence du projet et la chaîne d'approvisionnement, et révélé les domaines à optimiser. Les plans d'amélioration comprennent des délais de projet raccourcis et des éléments innovants qui faciliteront la maintenance prédictive, permettront une installation ou un retrait facile des murs avec requalification dans les trois jours, et intégreront les concepts industriels de l'Internet des objets (IIoT) pour le contrôle des usines et des processus. Le mois prochain, la partie 2 conclura ce rapport en discutant de l'utilisation de ce concept PnP pour les installations de fabrication à l'échelle commerciale.

Références 1 Sehn LH, Salles G. Lymphome diffus à grandes cellules B. N. Engl. J. Med. 384(9) 2021 : 842–858 ; https://doi.org/10.1056/nejmra2027612.

2 Cao X, et al. La Chine entre dans l'ère de la thérapie cellulaire CAR-T. Innovation 3(1) 2021 : 100197 https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100197.

3 Bennett C. CAR T-Cell Therapies : premiers aperçus de l'accès et de l'abordabilité. ObR Oncol. 11(6) 2018 ; https://obroncology.com/article/car-t-cell-therapies-early-insights-into-access-and-affordability.

4 ICH Q8(R2). Développement pharmaceutique. Féd. Rég. 71(98) 2009 ; https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf.

5 Apel M, et al. Système intégré de fabrication à l'échelle clinique pour les produits cellulaires dérivés de la séparation magnétique des cellules, de la centrifugation et de la culture cellulaire. Chim. Ing. Technologie. 85(1–2) 2013 : 103–110 ; https://doi.org/10.1002/cite.201200175.

6 Kaiser AD, et al. Vers un procédé commercial pour la fabrication de lymphocytes T génétiquement modifiés pour la thérapie. Cancer Gène Ther. 22(2) 2015 : 72-78 ; https://doi.org/10.1038/cgt.2014.78.

7 Mock U, et al. Fabrication Automatisée De Cellules T Chimériques Réceptrices D'antigènes Pour L'immunothérapie Adoptive En Utilisant CliniMACS Prodigy. Cytother. 18(8) 2016 : 1002-1011 ; https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2016.05.009.

8 Jackson Z, et al. Fabrication automatisée de cellules CD19 CAR-T autologues pour le traitement du lymphome non hodgkinien. Devant. Immunol. 7(11) 2020 : 1941 ; https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01941.

9 Mussati L, et al. Module de plafond pour la construction d'une salle blanche. Demande de brevet US 16/512,451, déposée le 21 janvier 2021.

dix Jebari A, et al. Planification et réalisation de systèmes modulaires Plug and Produce. TechnoPharm 11, 2021 : 72-78.

11 Guide de génie pharmaceutique pour les installations nouvelles et rénovées : mise en service et qualification, volume 5, deuxième édition. ISPE : North Bethesda, MD, juin 2019 ; https://ispe.org/publications/guidance-documents/baseline-guide-vol-5-commissioning-qualification-2nd-edition.

12 Kappeler SR, et al. Réalisation d'une usine standardisée GMP pour la production de médicaments personnalisés. TechnoPharm 11, 2021 : 184-193 ; https://www.ecv.de/beitrag/TechnoPharm/Realisation_einer_standardisiert_GMP system_for_manufacturing_of_personalized_medicine.

Stefan Robert Kappelerest directeur principal de la biopharmacie et de la réglementation chez Exyte à Bâle, en Suisse ;Gordon Nicholson est directeur de la biopharmacie et des sciences de la vie pour l'Asie du Nord-Est chez Exyte à Shanghai, en Chine. auteur correspondantHerman RichardBoankamp est vice-président du développement commercial pour la région APAC ([email protected]); etUlf Bethké est responsable de la qualité et des affaires réglementaires chez Miltenyi Biotec à Bergisch-Gladbach, en Allemagne. CliniMACS et CliniMACS Prodigy sont des marques déposées de Miltenyi Biotec.

L'usine de cellules CliniMACS® permet la fabrication parallèle de cellules de produits cellulaires dérivés du patient sur plusieurs instruments - dans une seule pièce. Obtenez plus d'informations ici.

Categories: Facility Design/Ingénierie, Septembre 2022, Contenu sponsorisé