Traitement sous-cortical conservé en visuo

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 4699 (2022) Citer cet article

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La stabilisation du regard compense les mouvements de la tête ou de l'environnement extérieur pour minimiser le flou de l'image. Les informations multisensorielles stabilisent la scène sur la rétine via les réflexes vestibulo-oculaires (VOR) et optocinétiques (OKR). Alors que l'organisation des circuits neuronaux sous-jacents au VOR est bien décrite chez les vertébrés, on en sait moins sur la contribution et l'évolution de l'OKR et les structures de base permettant l'intégration visuo-vestibulaire. Pour analyser ces voies neuronales sous-jacentes à l'intégration visuo-vestibulaire, nous avons développé une configuration utilisant une préparation œil-cerveau-labyrinthe de lamproie, qui a permis de coordonner les enregistrements électrophysiologiques, la stimulation vestibulaire avec une plate-forme mobile et la stimulation visuelle via des écrans. Les lamproies présentent une intégration visuo-vestibulaire robuste, avec des informations optocinétiques traitées dans le prétectum qui peuvent être régulées négativement à partir du tectum. Les entrées visuelles et vestibulaires sont intégrées à plusieurs niveaux sous-corticaux. De plus, des saccades sont présentes sous forme de nystagmus. Ainsi, tous les composants de base du contrôle visuo-vestibulaire du regard étaient déjà présents à l'aube de l'évolution des vertébrés.

L'apparition d'yeux formateurs d'images a permis aux animaux d'utiliser la vision pour des répertoires comportementaux avancés qui nécessitaient des mécanismes pour stabiliser le monde dans la rétine afin d'empêcher la dégradation de l'image1. Chez les vertébrés, la stabilisation visuelle est obtenue grâce à deux réflexes qui auraient évolué en parallèle1,2. Les mouvements de la tête évoquent des déplacements compensatoires des yeux médiés par des signaux vestibulaires via le réflexe vestibulo-oculaire (VOR). Dans le réflexe optocinétique (OKR), le flux optique rétinien est renvoyé aux muscles oculaires, générant des mouvements compensatoires pour stabiliser l'image. Les apports somatosensoriels complémentaires contribuent également à la stabilisation de l'image3,4. De plus, les décharges corollaires permettent au cerveau de distinguer les mouvements de tête passifs des mouvements de tête générés activement5. Le VOR et l'OKR agissent ensemble pour compenser les perturbations générées par les mouvements de la tête et contribuent à un contrôle robuste des mouvements oculaires. À mesure que la vitesse du mouvement de la tête augmente, la contribution vestibulaire devient prédominante6,7.

Malgré l'impact du mouvement visuel sur la stabilisation du regard, la contribution de ce système a été la moins étudiée par rapport au système vestibulaire. Le substrat neuronal de l'OKR se situe dans la zone prétectale/système optique accessoire chez les vertébrés étudiés8,9, mais les mécanismes neuronaux par lesquels le mouvement visuel à grand champ génère l'OKR et son origine évolutive sont mal compris. Le VOR, en revanche, est apparu très tôt au cours de l'évolution des vertébrés et, bien que différentes configurations spécifiques à l'espèce puissent exister, le circuit disynaptique qui convertit l'information vestibulaire en un mouvement oculaire compensatoire approprié est présent chez tous les vertébrés10.

La stabilisation du regard représente une commande motrice primordiale, peu d'études ont cependant abordé la contribution résultant des interactions VOR et OKR. L'intégration visuo-vestibulaire a été analysée principalement au niveau du cortex et du cervelet11, plutôt que de se concentrer sur le traitement sous-cortical fondamental du VOR/OKR. Nous analysons ici la stabilisation des mouvements oculaires chez la lamproie, le plus ancien vertébré existant, et les voies neuronales responsables de l'intégration multisensorielle. Bien qu'avec de petites différences dans l'organisation rétinienne par rapport aux gnathostomes12, les lamproies ont des yeux de caméra bien développés, et l'organisation des muscles oculaires et des noyaux moteurs est remarquablement similaire à celle des autres vertébrés1,13,14,15. Ils présentent un VOR16 et un système vestibulaire bien développé, comportant un labyrinthe avec deux canaux semi-circulaires (antérieur et postérieur) considérés comme homologues à leurs homologues gnathostomes, tout en étant dépourvus de canal horizontal latéral17,18,19. Cependant, les lamproies ont un système de canaux horizontaux qui fournit des informations vestibulaires également dans le plan de lacet, qui semble avoir évolué parallèlement au canal horizontal du gnathostome17,18,19. Le labyrinthe de la lamproie est donc capable de générer des mouvements compensatoires des yeux et du corps dans le plan de lacet en utilisant la même architecture de circuit cérébral responsable des rotations en roulis et en tangage20. On ne sait toujours pas si les lamproies ont des mouvements oculaires optocinétiques. Le fait qu'ils aient une représentation rétinotopique à la fois dans le tectum et le cortex visuel, et un contrôle précis des mouvements oculaires à partir du tectum suggèrent que la vision peut contribuer à la stabilisation du regard21,22,23,24,25,26.

En plus du mouvement oculaire lent compensatoire, les réponses VOR/OKR comportent des battements de nystagmus, une réinitialisation rapide de la position des yeux qui a lieu lorsque les yeux atteignent la limite de leur portée dans l'orbite. Ces mouvements de réinitialisation rapide sont considérés comme à l'origine des saccades et constituent, avec le VOR et l'OKR, le schéma dont dérivent tous les types de mouvements oculaires1,27. Bien que les mouvements oculaires puissent être évoqués en stimulant électriquement le tectum optique ou la zone motrice du pallium, ainsi qu'en présentant des stimuli visuels21,24,28, on ne sait pas encore si des saccades sont présentes ou non.

Dans cette étude, nous montrons que l'OKR est présent chez la lamproie et que son traitement visuel primaire a lieu dans le prétectum, qui transmet les informations aux noyaux oculomoteur et vestibulaire. De plus, l'effet additif robuste entre l'OKR et le VOR rapporté chez les mammifères était déjà présent chez la lamproie, et les signaux visuels et vestibulaires sont intégrés à plusieurs niveaux sous-corticaux, indiquant que la stabilisation du regard visuo-vestibulaire ne nécessite pas de traitement cortical ou cérébelleux, bien que peut être régulé à la baisse par le tectum. La lamproie présente également des battements de nystagmus clairs, ce qui montre que tous les types de mouvements oculaires stabilisateurs étaient déjà présents lorsque la lamproie a divergé de la lignée évolutive menant aux mammifères.

Pour confirmer que les lamproies présentent VOR16,29, nous avons effectué des expériences comportementales, en suivant par vidéo les mouvements oculaires en réponse à la stimulation vestibulaire. Les animaux intacts ont été placés dans un tube transparent rempli d'eau froide (Fig. 1a). Les mouvements oculaires ont été suivis à l'aide du logiciel DeepLabCut30 (Fig. 1b). La stimulation vestibulaire a donné lieu à des mouvements oculaires compensatoires importants dans les trois plans (roulis, tangage et lacet ; N = 9 ; Fig. 1b-d ; Films supplémentaires 1-3). Afin d'étudier le gain de l'œil par rapport au mouvement de la tête, un accéléromètre a été installé sur le tube transparent (N = 3). Le tube a ensuite été manoeuvré manuellement dans les trois plans à des vitesses comprises entre 60 et 200 degrés/s pendant que l'œil de la lamproie était suivi. Les positions des yeux et de la tête ont ensuite été tracées (Fig. 1b – d) et comparées en termes d'alignement spatial et temporel (Fig. 1a supplémentaire). Le gain dynamique a été calculé en comparant les vitesses œil-tête (voir Méthodes). Le gain s'est avéré être de 0,77 ± 0,19 pour le roulis, 0,6 ± 0,23 pour le tangage et 0,69 ± 0,13 pour le lacet. Le gain de position a été récupéré en comparant l'aire sous la courbe (AUC) entre l'œil et la tête pendant le mouvement actif. Les valeurs de gain étaient de 0,67 ± 0,16 pour le roulis, 0,45 ± 0,16 pour le tangage et 0,64 ± 0,25 pour le lacet.

un schéma montrant la configuration utilisée pour surveiller les mouvements des yeux VOR. b–d (Haut) Images représentatives avant (gauche) et au pic de stimulation (droite) en réponse aux rotations dans les plans de roulis (a), de lacet (b) et de tangage (c) (barres d'échelle = 1 mm) . La ligne pointillée rouge indique la position des yeux avant la stimulation, et la ligne pointillée verte sa position au pic de la stimulation vestibulaire. Les points colorés dans les images représentent les étiquettes utilisées par le système de suivi pour calculer la trajectoire de l'œil. (En bas) Traces représentant la position des yeux (noir) par rapport à la position de la tête pendant plusieurs rotations dans les plans de roulis (vert), de lacet (rouge) et de tangage (bleu). e–g Illustrations schématiques de la plate-forme basculante lamproie. Le système est contrôlé via Matlab, permettant des stimulations visuelles et vestibulaires synchronisées via une carte contrôleur Arduino, qui engage également un numériseur pour les enregistrements électrophysiologiques. La plate-forme est déplacée avec un servomoteur, contrôlé par une autre carte Arduino, qui fait tourner la chambre transparente contenant la préparation avec les électrodes d'enregistrement. Une chambre transparente (contenant une préparation œil-labyrinthe-cerveau) reliée à une plate-forme basculante est placée entre deux écrans vus de face (e) et de côté (f). Une représentation globale de la plateforme est donnée en g. h Schéma montrant la préparation utilisée pour enregistrer l'activité dans les muscles oculaires ou différentes zones du cerveau. Les carrés rouges indiquent l'emplacement des capsules otiques, où se trouvent les organes vestibulaires. Une trace représentative montrant l'activité évoquée en réponse à une inclinaison de 22,7° de la plate-forme avec une vitesse angulaire de 112,94°/s, combinée à une stimulation visuelle coordonnée, est montrée à gauche. À droite, des enregistrements similaires provoqués par une stimulation optocinétique de 48,71°/s (en haut) et une stimulation vestibulaire dans l'obscurité de la même vitesse à une amplitude de 5,8° (en bas). La zone bleue indique la durée du mouvement de roulis, jaune la durée de l'inclinaison statique, et le rectangle en pointillé signifie une stimulation optocinétique en cours. Abréviations : RR Rostral rectus, DR Dorsal rectus, CR Caudal rectus, aCSF liquide céphalo-rachidien artificiel.

Chez les animaux intacts, nous avons pu étudier le VOR de manière comportementale, mais l'analyse de la contribution des informations visuelles et vestibulaires, qui impliquait de longues expériences, n'était pas possible chez les animaux intacts (voir Méthodes). Pour étudier l'interaction entre les entrées visuelles et vestibulaires, une configuration a donc été développée qui permet des stimuli visuels et vestibulaires coordonnés via une plate-forme inclinable tout en effectuant des enregistrements électrophysiologiques dans une préparation isolée du cerveau de la lamproie et de la moelle épinière rostrale avec les yeux et les organes vestibulaires (otique gélules) (Fig. 1e–g, Film supplémentaire 4). Les stimuli visuels consistaient en des barres horizontales se déplaçant sur l'axe vertical dans des directions opposées (c'est-à-dire lorsque les barres présentées à l'œil droit se déplacent vers le haut, celles de l'œil gauche se déplacent vers le bas), reflétant les entrées visuelles lors d'une rotation du corps. La préparation oculo-vestibulaire-cerveau a été alignée avec la plate-forme rotative pour produire une stimulation vestibulaire dans le plan de roulis.

Pour vérifier la viabilité de la préparation, une caméra vidéo a été fixée à l'avant, montrant que les mouvements oculaires VOR sont évoqués en réponse à la stimulation du roulement (Fig. 1b supplémentaire). Pour quantifier de manière fiable le VOR tout au long de l'étude, nous avons effectué des enregistrements EMG du muscle extraoculaire dorsal droit (DR; Fig. 1h). Ce muscle était constamment activé par la stimulation du roulement vers le bas, en accord avec un mouvement oculaire compensatoire dans le sens opposé à la stimulation vestibulaire. La figure 1h (trace verte) montre une réponse représentative à une stimulation visuelle et vestibulaire combinée (voir également le film supplémentaire 5). Des réponses fiables ont été induites par une stimulation optocinétique isolée (Fig. 1h, trace bleue) ou vestibulaire (Fig. 1h, trace orange). Aucune activité n'a été évoquée lorsque la plate-forme est revenue en position horizontale (Fig. 1h, trace verte, astérisque rouge), indiquant que l'activation musculaire correspond à un VOR dans ce plan. Pour s'assurer que l'activité EMG enregistrée dans les muscles extraoculaires correspondait de manière fiable aux mouvements oculaires, nous avons effectué des stimulations électriques à des intensités croissantes dans le noyau octavomoteur antérieur (AON ; l'un des noyaux vestibulaires impliqués dans le VOR, voir ci-dessous) tout en enregistrant l'activité EMG dans le droit dorsal et simultanément l'enregistrement vidéo des mouvements oculaires (Fig. 1c supplémentaire ; N = 2). L'activité EMG a augmenté parallèlement à l'amplitude des mouvements oculaires (Fig. 1c – e supplémentaire; Film supplémentaire 6) et peut donc être utilisée pour mesurer indirectement les mouvements oculaires.

Grâce à cette plateforme expérimentale, nous avons pu surveiller les mouvements oculaires et enregistrer l'activité extracellulaire dans différentes zones du cerveau en réponse à une stimulation vestibulaire et/ou visuelle.

Bien qu'il ait été démontré que des stimuli visuels (points et barres menaçants présentés à un œil) évoquent des mouvements oculaires et d'orientation/d'évitement24,25, un OKR n'a pas été démontré chez la lamproie. Pour tester cela, nous avons appliqué une grille de barres se déplaçant dans les trois axes principaux (roulis, tangage et lacet) à des vitesses croissantes, et surveillé l'activité EMG dans le droit dorsal (pour la stimulation du roulis et du tangage) ou le droit caudal (pour le lacet). stimulation).

Il y avait une augmentation significative de l'amplitude et du nombre de pointes de l'activité EMG en réponse à une augmentation de la vitesse de roulis (n = 18 à partir de six lamproies). Les graphiques de la Fig. 2a montrent que les réponses en termes d'amplitudes EMG (à gauche) et de pointes (à droite) augmentent parallèlement à la vitesse de la stimulation (voir les traces représentatives de la Fig. 2b). Sur la figure 2e, les données combinées de six animaux sont présentées. Il en était de même pour l'activité évoquée dans le plan de tangage (n = 15 de cinq lamproies, Fig. 2f). Les amplitudes EMG (Fig. 2c, à gauche) et le nombre de pointes (Fig. 2c, à droite ; voir les traces représentatives sur la Fig. 2d) ont augmenté avec la vitesse de stimulation. Étonnamment, aucun effet significatif n'a été trouvé pour les stimulations dans le plan de lacet, auxquelles la lamproie sera soumise lors de chaque cycle de nage (Fig. 1g, h ; N = 10). Bien que des réponses visuelles puissent être évoquées, elles étaient très peu fiables et aucune augmentation évidente parallèlement à la vitesse du stimulus visuel n'a été observée (Fig. 2g, h). Les mêmes animaux ont montré un OKR fiable dans les plans de roulis et de tangage (Fig. 2i, Fig. 2a, b supplémentaires). Des réponses optocinétiques claires dans les plans de tangage et de roulis ont ainsi été établies, indiquant des mouvements oculaires compensatoires en réponse aux mouvements visuels de la scène entière.

a Illustration graphique des amplitudes EMG normalisées (à gauche) et du nombre de pointes (à droite) de l'activité EMG évoquée dans le rectus dorsal d'un animal lors de stimulations optocinétiques dans le plan de roulis sur une gamme de vitesses. b Traces représentatives à trois vitesses différentes pendant les stimulations de roulis. Le rectangle en pointillé indique la durée de la stimulation optocinétique. c Graphiques montrant l'activité EMG dans le muscle droit dorsal d'un animal lors de stimulations optocinétiques dans le plan de tangage sur une gamme de vitesses. d Traces représentatives à trois vitesses différentes pendant les stimulations de hauteur. e, f Amplitudes et pointes EMG moyennes reflétant l'activité EMG dans le muscle droit dorsal en réponse à une stimulation optocinétique dans les plans de roulis (e) et de tangage (f) combinant les données de six animaux pour le roulis et cinq pour le tangage. Une ANOVA à mesures répétées a révélé des effets significatifs de la vitesse de stimulation sur les amplitudes EMG (F[3, 51] = 7,858, p <0,001) et les pointes (F[3, 51] = 3,366, p = 0,026) dans le plan de roulis, ainsi sous forme d'amplitudes EMG (F[4, 56] = 5,057, p = 0,001) dans le plan de hauteur. g Graphique montrant que l'activité EMG n'augmente pas parallèlement à la vitesse de stimulation optocinétique dans le plan de lacet. Les traces représentatives sont indiquées en h. i Des réponses optocinétiques fiables dans le plan de roulis ont cependant été observées chez des animaux dépourvus de réponse de plan de lacet. Des corrections de Holm ont été effectuées pour toutes les analyses. Les zones ombrées des graphiques indiquent les bandes d'erreur. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source. L'analyse du plan de roulis a été effectuée sur n = 52 échantillons indépendants de trois animaux, tandis que l'analyse du plan de tangage a été effectuée sur n = 57 échantillons indépendants de trois animaux.

Étant donné que les entrées visuelles et vestibulaires contribuent à la stabilisation du regard, la question suivante était de savoir comment une combinaison de ces deux modalités sensorielles a un impact sur les mouvements oculaires compensatoires. Pour tester cela, l'activité du muscle droit dorsal a été enregistrée en réponse à une stimulation visuelle (VIS), vestibulaire (VES) et visuo-vestibulaire (VISVES) (Fig. 3a) sous quatre paramètres distincts dans le plan de roulis : faible amplitude - faible vitesse ( 5,8° ; 48,7°/s ; n = 24 sur huit lamproies), faible amplitude—vitesse élevée (5,8° ; 112,94°/s ; n = 37 sur 13 lamproies), forte amplitude—vitesse faible (22,7° ; 48,7°/ s ; n = 24 sur huit lamproies) et grande amplitude-vitesse élevée (22,7 ° ; 112,94 °/s ; n = 29 sur dix lamproies). Une stimulation optocinétique continue a été présentée, pour permettre un meilleur contrôle des réponses évoquées et une évaluation holistique de l'intégration visuo-vestibulaire. L'analyse à la fois de la stimulation visuo-vestibulaire dynamique initiale et des réponses ultérieures consistant à imposer uniquement une composante visuelle dynamique à un signal vestibulaire statique a permis des considérations temporelles et une perspective nuancée sur la stabilité du regard. Comme des différences d'intensité de signal ont été observées entre les animaux, les réponses ont été normalisées chez chaque animal aux intensités maximales nous permettant ensuite de comparer les résultats obtenus dans les différentes préparations et d'obtenir le rapport entre les modalités sensorielles.

a Une représentation schématique des trois paradigmes expérimentaux mis en œuvre : visuel (en haut), vestibulaire (au milieu) et visuovestibulaire (en bas). Les flèches indiquent la direction du mouvement des stimuli pour la stimulation visuelle (vert) et vestibulaire (noir). Une électrode d'enregistrement a été placée dans le muscle droit dorsal droit. b–e Graphiques montrant l'activité EMG en termes de nombre de pointes en réponse à des stimulations visuelles (VIS), vestibulaires (VES) et visuovestibulaires (VISVES) au cours de quatre protocoles de stimulation différents en termes d'amplitude et de vitesse. L'amplitude fait référence à l'angle d'inclinaison maximal de la plate-forme et la vitesse à la vitesse de mouvement de la plate-forme ou au stimulus visuel. La signification entre les modalités est représentée par des étoiles dans chaque graphique et a été récupérée par des tests T appariés : Basse amplitude basse vitesse (VES à VISVES t(23) = −4,802, p < 0,001 ; n = 24 enregistrements de huit animaux), Basse amplitude haute vitesse (VIS à VES t(36) = −3,346, p = 0,002 p = 0,002 et VES à VISVES t(38) = −2,930, p = 0,006 p = 0,006 ; n = 37 enregistrements de 13 animaux), Haute amplitude faible vitesse (VIS à VES t(22) = −11,559, p < 0,001, p < 0,001 ; n = 24 enregistrements de huit animaux), Grande vitesse à amplitude élevée (VIS à VES t(27) = −13,808, p < 0,001 ; n = 29 enregistrements de dix animaux). f–i Graphiques montrant l'activité EMG en termes d'amplitudes maximales en réponse aux stimulations VIS, VES et VISVES au cours de quatre protocoles de stimulation différents ((g) VES à VISVES t(38) = −2,475, p = 0,018, n = 37 enregistrements de 13 animaux ; (h) VIS à VES t(23) = −6,315, p < 0,001, n = 24 enregistrements de huit animaux ; VES à VISVES t(22) = −2,614, p = 0,016, et (i) VIS à VES t(28) = −15,457, p < 0,001, n = 29 enregistrements de dix animaux). j, k Réponses représentatives pour l'intensité la plus faible (j) et la plus élevée (k). La zone bleue indique la durée du mouvement de roulis, jaune la durée de l'inclinaison statique et le rectangle en pointillé rouge signifie une stimulation optocinétique en cours. Tous les tests T étaient bilatéraux sans correction. Tout au long de la figure, les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± ET. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Les réponses individuelles VIS et VES étaient similaires, mais lorsqu'elles étaient appliquées ensemble, l'activité VISVES était beaucoup plus importante, elles se renforçaient donc mutuellement (Fig. 3b, f, j). Les tests T appariés ont révélé une différence significative dans le nombre de pics évoqués entre VES et VISVES (Fig. 3b, j), mais pas pour l'amplitude EMG (Fig. 3f).

Les réponses visuelles et vestibulaires s'améliorent également dans ces conditions, comme le révèlent les différences significatives entre VES et VISVES pour le nombre de pointes évoquées (Fig. 3c, Fig. 3a supplémentaire), et l'amplitude EMG maximale a augmenté de manière significative entre VES et VISVES. VISVES (Fig. 3g). Le nombre de pointes VES était significativement plus grand que celui du VIS, indiquant une plus grande contribution des informations sensorielles vestibulaires (Fig. 3c, Fig. 3a supplémentaire).

La réponse vestibulaire était beaucoup plus importante que la réponse VIS et l'ajout de VIS n'ajoutait pas grand-chose à la réponse VISVES lors de la comparaison du nombre de pointes (Fig. 3d, Fig. 3b supplémentaire), mais en considérant l'amplitude EMG (Fig. 3h ) VIS significativement ajouté à VES.

Dans ce cas, la réponse vestibulaire dominait et il n'y avait pas d'ajout significatif par la vision dans la réponse VISVES combinée (Fig. 3e, i, k).

Les résultats ci-dessus montrent que les stimulations visuo-vestibulaires articulaires améliorent les réponses, mais l'impact visuel est plus pertinent aux mouvements de faible amplitude. Ceci, combiné au fait que les réponses VIS supraliminaires ne sont évoquées qu'au début de la stimulation visuelle, suggère que son rôle est plus important au début des mouvements oculaires compensatoires. La vision contribue en augmentant le nombre de pics évoqués (Fig. 3b – e), alors que les amplitudes du signal EMG intégré n'étaient significativement affectées que dans les conditions de faible amplitude - haute vitesse et haute amplitude - basse vitesse (Fig. 3f – i). Cette différence peut être prise en compte lorsque l'on considère le moment auquel l'amplitude EMG maximale est atteinte pour chaque modalité sensorielle. Pour les conditions de faible amplitude, le pic visuel apparaît plus tardivement que le pic vestibulaire (Fig. 4a–d), et ce désalignement entraîne un moindre impact de la vision en termes d'amplitude de réponse EMG. Les amplitudes EMG maximales de VISVES étaient, comme indiqué précédemment, supérieures à VES pour la moitié des conditions (Fig. 3f – i), bien que décalées vers le moment du pic visuel pour toutes les conditions (Fig. 4a – d).

a–d Graphiques montrant le temps moyen nécessaire pour atteindre l'amplitude EMG maximale pour chaque modalité au cours des différents paradigmes. Les tests T appariés ont donné des résultats significatifs pour : Faible amplitude faible vitesse (VIS à VES t(16) = 5,506, p < 0,001, n = 17 enregistrements de huit animaux), Faible amplitude grande vitesse (VIS à VES t(23) = 10,871, p < 0,001, n = 24 enregistrements de onze animaux et VES à VISVES t(30) = −3,411, p = 0,002, n = 31 enregistrements de onze animaux), Haute amplitude haute vitesse (VES à VISVES t(28) = 2,818, p = 0,009, n = 29 enregistrements de douze animaux). e Cartes thermiques illustrant l'activité de dopage pendant quatre paradigmes différents pour un animal représentatif. Les valeurs ont été normalisées par rapport au cluster de densité la plus élevée, et le bleu foncé signifie qu'il n'y a pas de pic tandis que le jaune montre le plus grand nombre de pics. Chaque segment montre l'activité de pointe dans une fenêtre de 100 ms, combinant les données moyennes de trois essais différents. Tous les tests T étaient bilatéraux sans correction. Tout au long de la figure, les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± ET. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Pour capturer la dynamique de la contribution visuelle tout au long de la stimulation, nous avons analysé le nombre de pointes évoquées dans chacune des trois conditions (VIS, VES et VISVES) dans des fenêtres de 100 ms, comme le montrent les cartes thermiques de la Fig. 4e. Un effet clair était que les réponses VISVES étaient prolongées par rapport à seulement VES (voir également les traces dans les Fig. 3j, k et les Fig. 3a, b supplémentaires). Il y a eu une augmentation du nombre de pics évoqués lors de la comparaison des essais VISVES avec VES avant même l'apparition de toute activité évoquée uniquement par stimulation visuelle. Ainsi, une augmentation sous le seuil de l'excitabilité a été évoquée par le VIS qui a pu potentialiser les réponses vestibulaires (voir également Fig. 3j, k et Supplémentaire Fig. 3a, b). Ainsi, bien que les premiers pics visuels apparaissent tardivement par rapport aux réponses vestibulaires (Fig. 4a–d), la vision a un impact précoce lorsque les deux modalités sensorielles sont combinées, et sa contribution prolonge les réponses évoquées. Les résultats ci-dessus montrent que les stimulations visuo-vestibulaires articulaires améliorent les réponses, mais l'impact visuel est plus important pour les mouvements de faible amplitude. Cette découverte, associée au fait que les réponses VIS supraliminaires ne sont évoquées qu'au début de la stimulation visuelle, suggère que son rôle est particulièrement important au début des mouvements oculaires compensatoires.

Nos résultats montrent que l'interaction entre les entrées visuelles et vestibulaires détermine les mouvements oculaires sous-jacents à la stabilisation du regard. Pour identifier les différentes régions cérébrales qui contribuent à l'information visuelle et/ou vestibulaire pour la stabilisation du regard, nous avons analysé les entrées du noyau oculomoteur (nIII), qui innerve le droit dorsal et est le dernier relais d'intégration avant l'initiation du mouvement de la stimulation vestibulaire ( les connexions sont résumées dans les Fig. 4a à h supplémentaires). Certaines des voies impliquées dans le VOR ont été analysées chez les larves de lamproies17,20,31, mais aucune donnée chez les adultes n'est disponible.

Des injections de neurobiotine dans le nIII (N = 4; Fig. 5a-encart) ont montré que la population la plus rostrale se projetant vers ce noyau se trouve dans le thalamus ipsilatéral (Fig. 5a). Quelques neurones ont également été trouvés dans le thalamus controlatéral (non représenté). De nombreux neurones ont été marqués de manière rétrograde dans le prétectum ipsilatéral (Fig. 5b), et certains également de manière controlatérale. Les injections dans le prétectum (N = 2) ont montré de nombreuses terminaisons dans le noyau oculomoteur (non représenté), confirmant les projections prétectales directes vers ce noyau. Des projections ont également été observées à partir du noyau du faisceau longitudinal médial (nMLF; Fig. 5c) et du SNc32 (Fig. 5c). Aucun neurone marqué de manière rétrograde n'a été observé dans le tectum optique, ce qui suggère que les mouvements oculaires contrôlés à partir de cette zone21 sont médiés via des noyaux relais (centres du regard présumés), comme chez d'autres vertébrés33. Les projections rhombencéphaliques vers le nIII proviennent de petits neurones situés dans la région des noyaux moteurs trochléaire (nIV, Fig. 5d) et abducens (nVI, Fig. 5e)31. Le marquage le plus visible a été trouvé dans le noyau octavomoteur antérieur controlatéral, où de grands neurones marqués de manière rétrograde ont été trouvés (Fig. 5f ; voir également les références 17 et 20). Des fibres grossières issues de ce noyau ont pu être observées se croisant à différents niveaux, ainsi que quelques neurones du côté ipsilatéral (non représenté). Ces résultats montrent que nIII reçoit des informations du prétectum et du noyau vestibulaire, respectivement.

une neurobiotine a été injectée dans le noyau oculomoteur (en médaillon), qui a montré des projections ipsilatérales du thalamus. b De nombreuses cellules marquées rétrogradement ont été trouvées dans le prétectum formant une population se projetant vers le noyau oculomoteur ipsilatéral. c Neurones rétrogrades dans la région du nMLF. Certains neurones marqués rétrogradement ont également été observés dans le SNc (flèches). d, e Des projections ont également été trouvées à partir des deux autres noyaux nerveux crâniens responsables de l'innervation des muscles extraoculaires, illustrés ici par une population cellulaire dans le noyau trochléaire (d) et le noyau abducens controlatéral (e). Des neurones marqués rétrogradement ont également été trouvés dans la partie ventrale de la région isthmique, à proximité des axones épais marqués à partir de l'AON. (d flèches). Une forte projection a été confirmée17,20 à partir de l'AON, et des neurones marqués rétrogradement ont également été trouvés dans les aspects dorsaux de l'OLA. Abréviations : Th Thalamus, Hyp Hypothalamus, pc commissure postérieure, PT Pretectum, ot Optic Tract, nMLF Nucleus of the Medial Longitudinal Fasciculus, SNc, Substantia Nigra Pars Compacta, nIV Trochlear Motor Nocleus, AON Anterior Octavomotor Nocleus, OLA Octavolateral Area, ION Intermediate Noyau Octavomoteur, nVI Noyau Moteur Abducens. Barre d'échelle = 250 µm en a (et encadré) et e ; 100 µm en b et c ; 150 µm en d et f.

Les résultats anatomiques et les données chez d'autres vertébrés suggèrent que le prétectum est le principal contributeur d'informations visuelles à l'OKR8,9. Cependant, le tectum joue un rôle clé dans le traitement visuel21,22,23,25 et nous avons donc cherché à identifier quelle région est le principal contributeur. Nous avons complété les injections de traceurs par une inactivation aiguë de ces deux zones cérébrales pour voir l'impact sur l'activité du muscle droit dorsal évoqué par la stimulation optocinétique.

Lorsque le tectum a été inactivé (N = 5), la réponse OKR est restée intacte (Fig. 6a trace rouge). En revanche, les réponses OKR ont été supprimées lorsque le prétectum a été inactivé soit par lésion (N = 3 ; Fig. 6a trace bleue) soit par une injection de l'acide kynurénique antagoniste des récepteurs du glutamate (KA ; N = 3 ; Fig. 6b, trace rouge, réponses récupérer après lessivage, trace verte), même lorsque le tectum était intact. Le graphique de la Fig. 6c montre qu'il y a une réduction significative de l'OKR après l'injection de KA dans le prétectum (t(6) = 2,633, p = 0,036), et que l'OKR récupère de manière significative après lavage (t(3) = −3,703, p = 0,034).

a Réponses EMG dans le droit dorsal à une stimulation optocinétique dans un cerveau intact (trace noire) et après inactivation précise de l'entrée visuelle du tectum (trace rouge) et du prétectum (trace bleue). b Réponses EMG dans le droit dorsal à un stimulus visuel dans un cerveau intact (trace noire) et après inactivation pharmacologique précise avec de l'acide kynurénique du prétectum conduisant à l'abolition du réflexe optocinétique (trace rouge), qui est revenu après un lessivage (trace verte ). Le rectangle pointillé rouge indique la durée de la stimulation visuelle. c graphique montrant la réduction significative de l'activité du muscle droit dorsal en réponse à la stimulation optocinétique après inactivation prétectale avec de l'acide kynurénique (KA ; t(6) = 2,633, p = 0,039, n = 7 enregistrements de trois animaux) et la récupération significative après lavage (t(3) = −3,703, p = 0,034, n = 4 enregistrements de trois animaux). La zone ombrée indique les bandes d'erreur. d Graphiques montrant les amplitudes EMG normalisées (à gauche) et les pointes (à droite) aux stimulations visuelles (VIS), vestibulaires (VES) et visuovestibulaires (VISVES) dans le plan de roulis après inactivation tectale. Les tests T appariés ont révélé des différences significatives dans le nombre de pics évoqués entre VIS et VES (t(13) = −3,277, p = 0,006, n = 14 enregistrements de cinq animaux) et VES à VISVES (t(14) = −2,740 , p = 0,016, n = 15 enregistrements de 5 animaux), ainsi que dans les amplitudes EMG maximales (VIS à VES t(14) = −3,717, p = 0,002 ; et VES à VISVES t(14) = −2,917, p = 0,011 ; n = 15 enregistrements de cinq animaux pour les deux). e Réponses du mouvement des yeux de la lamproie aux stimulations VIS, VES et VISVES dans le plan de roulis pendant l'inactivation tectale, comme en témoignent les enregistrements EMG représentatifs dans le droit dorsal. f Les réponses VISVES étaient significativement plus importantes après l'inactivation tectale pour les amplitudes (t(14) = −3,005, p = 0,009, n = 15 enregistrements de cinq animaux) et les pointes (t(13) = −2,469, p = 0,028, n = 14 enregistrements de cinq animaux). Tous les tests T étaient t-queue sans corrections. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± ET. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Un homologue du cortex visuel est présent dans le pallium de la lamproie avec une vision représentée de manière rétinotopique26, et la stimulation électrique de cette région génère des mouvements oculaires28. Aucun impact significatif n'a été observé sur les réponses visuelles évoquées par la stimulation optocinétique après lésion de la zone visuelle, indiquant que le pallium n'est pas directement impliqué dans la génération d'OKR (Fig. 4i supplémentaire; n = 12 de quatre lamproies).

Nous avons ensuite analysé les changements d'intégration visuo-vestibulaire après la lésion du tectum, pour voir si les informations visuelles du prétectum avaient encore un impact sur les réponses vestibulaires. Les réponses VISVES étaient encore significativement plus importantes que VES uniquement (Fig. 6d, e), ce qui indique que cette amélioration ne dépend pas du tectum. Le prétectum apparaît par conséquent essentiel pour relayer les informations visuelles aux structures sous-corticales en aval permettant l'intégration visuo-vestibulaire pour la stabilisation du regard. Contrairement à la lésion prétectale, l'inactivation du tectum a augmenté l'activité du muscle oculaire aux stimulations visuelles (Fig. 6a, trace rouge). Cela s'est manifesté par des amplitudes EMG significativement plus importantes lors des essais VISVES post-lésion (Fig. 6f), et que ce pic a été atteint plus tôt (réduit de 0,23 ± 0,05 s à 0,19 ± 0,02 s, t [12] = 2,881 ; p = 0,014 ). Par conséquent, l'inactivation tectale a amélioré l'intégration visuovestibulaire, produisant de plus grandes amplitudes EMG et des temps de réponse plus courts.

Chez d'autres vertébrés, la vision a un impact sur les noyaux vestibulaires indépendamment des projections sur les noyaux oculomoteurs34,35,36. Nous avons cherché à savoir si cela s'appliquait également à la lamproie. L'homologue des noyaux vestibulaires est divisé en noyaux octavomoteurs antérieur (AON), intermédiaire (ION) et postérieur (PON). Les entrées vestibulaires du noyau oculomoteur innervant le droit dorsal proviennent de l'AON et de l'ION (présent travail, 20). Nous avons donc réalisé des enregistrements extracellulaires dans ces deux noyaux (Fig. 7a ; n = 39 sur 13 lamproies). Dans les deux noyaux, la stimulation par rotation du champ visuel a provoqué des réponses (Fig. 7a; trace noire). Ces réponses ont été abolies par l'inactivation du prétectum (n = 9 de trois lamproies ; Fig. 5a supplémentaire), mais pas par celle du tectum (n = 9 de trois lamproies ; Fig. 7a ; trace rouge) et du pallium (n = 15 de cinq lamproies ; non illustré). Cela indique que seul le prétectum fournit des informations optocinétiques aux noyaux vestibulaires.

a (à gauche) Enregistrements dans l'AON en réponse à une stimulation optocinétique dans des conditions normales (trace noire) et après lésion tectale (trace rouge). Le rectangle pointillé rouge indique la durée de la stimulation visuelle. b Fibres marquées de manière antérograde se terminant dans le nIII controlatéral, après une injection de neurobiotine dans l'AON (en médaillon). Les fibres marquées se dirigent également plus caudalement vers le nMLF (ovale en pointillés ; voir e). c Des cellules marquées rétrogradement ont été trouvées dans le thalamus ipsilatéral d Des cellules marquées rétrogradement peuvent être observées dans le prétectum (à droite) avec des dendrites atteignant le tractus optique. e Terminaux dans le nMLF ipsilatéral. f Projections controlatérales au niveau du site d'injection, révélant une diaphonie importante entre les zones vestibulaires. g Un schéma montrant la section épaisse du cerveau de la lamproie utilisée pour les enregistrements de patch-clamp intracellulaires, maintenant le prétectum et exposant l'AON pour les enregistrements de cellules entières. Une injection de traceur a été préalablement réalisée dans le tractus de l'AON au nIII, au niveau de l'isthme, permettant de visualiser les neurones de projection dans l'AON pour des enregistrements de cellules entières. h Réponses excitatrices (en bas, trace rouge) d'une cellule représentative dans un neurone AON prémarqué lors d'une stimulation à quatre impulsions (10 Hz). Aucune cessation des pointes, indiquant des apports inhibiteurs, n'a été observée lorsque les neurones étaient dépolarisés (en haut, trace bleue). i Réponses en tension à des pas de courant hyperpolarisants et dépolarisants de 500 ms de 10 pA par pas, déclenchés à partir du repos à -68 mV, montrant le seuil (tracé bleu) et la réponse supraseuil (tracé rouge). j Quantification des amplitudes du potentiel post-synaptique excitateur (EPSP) dans les cellules AON projetées vers nIII évoquées par une stimulation soutenue (10 impulsions à 10 Hz) du prétectum/tractus optique enregistré en mode pince de courant. Les valeurs sont normalisées au premier EPSP. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± ET. Abréviations : AON Noyau octavomoteur antérieur, nIII Noyau oculomoteur, Th Thalamus, commissure postérieure pc, PT Pretectum, ot Optic Tract, nMLF Nucleus of the Medial Longitudinal Fasciculus, SNc Substantia Nigra Pars Compacta, OLA Octavolateral Area. Barre d'échelle = 150 µm en b ; 250 µm en b-encart ; 100 µm en c–f. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Nous avons ensuite effectué des injections de neurobiotine dans l'AON (N = 4) et l'ION (N = 4), pour cartographier l'origine de l'information visuelle atteignant ces noyaux vestibulaires. AON et ION reçoivent les mêmes entrées et, par conséquent, les résultats décrits s'appliquent aux deux noyaux. Les injections dans l'AON et l'ION (Fig. 7b, encart) ont confirmé les projections vers le noyau oculomoteur (Fig. 7b), et les deux ont montré des projections ipsilatérales se terminant dans le nMLF (Fig. 7b, e). La population la plus rostrale ciblant ces noyaux a été trouvée dans la même zone thalamique qui envoie des projections au noyau oculomoteur (Fig. 7c ; voir ci-dessus), suggérant que cette région est impliquée dans la stabilisation du regard. Aucun neurone rétrograde n'a été observé dans le tectum. Un marquage a cependant été trouvé dans le prétectum, comme prévu sur la base des expériences électrophysiologiques (voir ci-dessus) qui corroborent l'idée que l'information visuelle provient du prétectum (Fig. 7d). Bien que quelques neurones aient été observés dans les aspects médiaux du prétectum, la plupart des neurones marqués de manière rétrograde étaient situés près du tractus optique ipsilatéral où leurs dendrites s'étendaient (Fig. 7d). De nombreux neurones marqués rétrogradement ont été observés dans l'AON controlatéral (et ION pour les injections dans ce noyau), indiquant que les noyaux vestibulaires des deux côtés s'influencent mutuellement (Fig. 7f).

Pour confirmer que les informations visuelles impactent le vestibulaire, nous avons utilisé une préparation exposant les neurones AON pour des enregistrements patch-clamp tout en maintenant le prétectum (Fig. 7g) et le tractus optique. Ensuite, des injections de dextran-rhodamine ont été faites dans le tractus AON pour étiqueter et identifier rétrogradement les neurones AON pour les enregistrements patch-clamp (Fig. 7g; n = 8). Les neurones ont montré des réponses excitatrices à la stimulation prétectale (10 Hz; Fig. 7h, trace rouge; n = 7), tous les EPSP évoqués ayant des amplitudes similaires (légèrement déprimant; Fig. 7j). Aucune inhibition n'a été révélée lorsque les neurones étaient maintenus à des niveaux plus dépolarisés (Fig. 7h, trace bleue). L'absence de réponses inhibitrices a été confirmée en bloquant intracellulairement les canaux sodiques avec QX314 (n = 2) qui a permis une dépolarisation à -20 mV (Fig. 5b supplémentaire). Les neurones se projetant vers le noyau oculomoteur ont montré peu d'adaptation (Fig. 7i) et après hyperpolarisation (Fig. 7i, trace bleue). Au total, ces résultats montrent que l'intégration visuovestibulaire se fait au niveau des noyaux vestibulaires, et que l'information visuelle prend naissance dans le prétectum. Lorsque les neurones AON n'étaient pas prémarqués, les EPSP n'étaient évoqués que dans certains neurones de la région de l'AON (4/23 neurones enregistrés), et les IPSP uniquement dans un neurone (non illustré), ce qui suggère que seule une proportion des neurones au sein de l'AON la région interagit avec le prétectum.

Comme décrit ci-dessus, les lamproies possèdent un système visuel bien développé avec des mouvements oculaires qui peuvent être évoqués avec des stimuli visuels non optocinétiques24. Cela suggère qu'ils peuvent être capables d'effectuer des saccades orientées vers un objectif et, si cela est vrai, non seulement la phase de réinitialisation lente mais aussi la phase de réinitialisation rapide du nystagmus pourraient être évoquées avec une stimulation vestibulaire37. Pour analyser le nystagmus, nous avons développé une plateforme qui permet une rotation complète des lamproies intactes tout en filmant les mouvements oculaires (Fig. 8a). Les rotations évoquaient des mouvements oculaires compensatoires (VOR) mais également des mouvements de réinitialisation dans la direction opposée (Fig. 8b – c; Film supplémentaire 7). Pour déterminer si le VOR de la lamproie présente des mouvements oculaires nystagmus, nous avons appliqué des rotations de 180° à trois vitesses différentes (27,4, 68,5 et 137 °/s) et mesuré la durée de chaque épisode de mouvement oculaire (N = 3). En accord avec les mouvements nystagmiques, la durée et la vitesse des mouvements oculaires lents compensatoires ont changé avec la vitesse de rotation (Fig. 8d), tandis que la durée de la phase de réinitialisation a donné des durées très similaires (0,024 ± 0,009 s) à travers différentes vitesses de stimulation dans un mode typique d'un mouvement oculaire nystagmique à phase rapide (Fig. 8d), montrant que des mouvements de nature saccadée sont présents chez la lamproie. L'analyse de la dynamique de ces mouvements oculaires de réinitialisation a révélé que leur vitesse était de 77,06 ± 30,30 deg/s et l'amplitude de 1,72 ± 0,73°, sans différences significatives lors de la comparaison des phases rapides évoquées à différentes vitesses de stimulation.

a Notre plate-forme construite en laboratoire a permis des rotations contrôlées de lamproies intactes dans le plan de lacet. Les animaux ont été enfermés dans un tube en plastique transparent rempli d'eau douce froide. Le diamètre du cylindre permettait de respirer tout en limitant la liberté de mouvement de l'animal. Une caméra était attachée à la plate-forme afin de filmer un œil pendant la stimulation, qui consistait en des rotations de 180° à différentes vitesses. b Les positions des yeux de la lamproie ont été quantifiées à l'aide de DeepLabCut, ce qui a permis d'identifier les mouvements de la pupille (quatre étiquettes ont été utilisées pour la moyenne, indiquées en orange, bleu, violet et rose) en référence à la tête (jaune). La ligne pointillée rouge représente la position des yeux au début de la stimulation en lacet (position statique), tandis que la ligne verte indique la position finale de la phase lente (compensatoire) résultant d'un mouvement en sens inverse de celui de la tête. La ligne bleue indique la position finale de l'œil après la phase rapide suivante (réinitialisation) du mouvement de l'œil dans la même direction que le mouvement de la tête. c À l'aide de l'eye-tracker décrit précédemment, la position de l'œil peut être traduite en degrés angulaires au fil du temps, révélant un motif en dents de scie clair indiquant un VOR avec nystagmus. d Les durées des phases lentes du mouvement oculaire (noir) et des phases rapides (rouge) ont été tracées pour la durée du mouvement de lacet de rotation. Les durées ont été calculées sur la base d'une analyse image par image de l'enregistrement vidéo. (27,4, 68,5, 137°/s). Comme indiqué dans le graphique, les mouvements oculaires en phase rapide (rouge) étaient systématiquement de la même durée générale dans les essais par rapport aux phases lentes (noir), qui ont également montré une variabilité plus élevée entre les différents essais à la même vitesse, comme en témoigne le leurs écarts-types plus importants par rapport aux mouvements oculaires à phase rapide. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± ET. Les zones ombrées indiquent les bandes d'erreur. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Le manque de réponses OKR fiables dans le plan de lacet a soulevé la question de savoir si d'autres mécanismes que le VOR compensent les mouvements de la tête dans ce plan. Tout d'abord, nous avons testé si la tête est stabilisée pendant la nage en surveillant les animaux en mouvement libre (film supplémentaire 8), mais les mouvements de la tête accompagnent les ondulations de la nage, indiquant que le serrage de la scène visuelle n'est pas obtenu par la stabilisation de la tête. Une autre possibilité établie chez d'autres vertébrés38,39,40 est que les réseaux locomoteurs à travers une copie d'efférence entraînent des mouvements oculaires compensatoires dans le plan de lacet. Pour tester cela chez la lamproie, nous avons utilisé une préparation semi-intacte21 (Fig. 9a). Nous avons d'abord immobilisé la tête de la préparation pour surveiller si des mouvements oculaires compensatoires se produisaient en utilisant une caméra vidéo placée sur le dessus pour surveiller les mouvements de la queue et des yeux (Fig. 9a). Chez un animal sur 6, des mouvements oculaires coordonnés ont été générés en coordination avec la fréquence de nage (Fig. 9b – f; Film supplémentaire 9). Bien que réduits, ces mouvements ont persisté lorsque les labyrinthes ont été enlevés et les nerfs optiques sectionnés (Fig. 9d, g), indiquant qu'ils proviennent de décharges corollaires.

a Schéma montrant la préparation de lamproie semi-intacte utilisée pour surveiller les mouvements du corps et des yeux. Le segment rostral jusqu'à la moelle épinière est disséqué selon les mêmes principes que la préparation ex vivo, exposant le cerveau et les yeux. Le reste du corps et de la queue ont été conservés intacts afin de permettre la locomotion. Une caméra vidéo a été placée couplée à un microscope pour filmer la préparation par dessus. b La locomotion spontanée ou induite tactilement (en pinçant doucement la queue) a été enregistrée, et les mouvements des yeux et du corps ont été analysés au fil du temps. Des mouvements oculaires synchronisés avec l'activité de natation ont été observés. Les images montrent deux positions différentes des yeux et de la queue lors d'un épisode de natation. c Trajectoires de la queue (noir) et des yeux (vert, œil droit ; violet, œil gauche) montrant que des mouvements coordonnés des deux yeux se produisent en même temps que des mouvements de la queue. d Bien que ces mouvements soient moins réguliers, ils sont conservés après inactivation visuelle et vestibulaire. e Graphique montrant la corrélation positive (analyse de corrélation de Pearson, r (1166) = 0,707, p < 0,001) entre les yeux droit et gauche, indiquant leur synchronisation. f, g Graphiques montrant que les mouvements de la queue et des yeux sont corrélés à la fois avant (f ; analyse de corrélation de Pearson, r (1160) = −0,553, p < 0,001) et après (g) inactivation visuovestibulaire (r (1582) = −0,450, p < 0,001), indiquant que les mouvements oculaires couplés observés sont générés par des décharges corollaires de locomotion. Les données source sont fournies sous la forme d'un fichier de données source.

Étant donné que des mouvements oculaires compensatoires clairs coordonnés avec la locomotion ont été observés, bien que chez un seul animal, nous avons cherché à savoir si une petite activation des muscles oculaires extraoculaires qui n'entraînait pas de mouvements oculaires perceptibles pouvait être enregistrée via les EMG. Comme il a été démontré que des décharges corollaires de nage se produisent au niveau de la moelle épinière, nous avons effectué des enregistrements EMG dans les muscles droits rostral et caudal (qui devraient être activés dans les mouvements compensatoires du plan de lacet) tout en enregistrant simultanément dans une paire de racines ventrales dans la colonne vertébrale. cordon (Fig. 6a supplémentaire ; N = 4). Les enregistrements ont été effectués dans une chambre divisée et du D-glutamate (750 µM) a été appliqué sur la moelle épinière sans affecter le cerveau (Fig. 6a). Le D-glutamate a évoqué une locomotion fictive41, telle qu'enregistrée dans les racines ventrales (Fig. 6b supplémentaire, traces supérieures). Cependant, aucune réponse compensatoire n'a été évoquée dans les muscles oculaires (Fig. 6b supplémentaire, traces inférieures). Au total, ces résultats montrent que des décharges corollaires peuvent générer des mouvements oculaires compensatoires, comme on l'observe clairement chez un seul animal, bien que sa contribution soit dans la plupart des cas sous le seuil ou absente, et son origine reste à déterminer.

Nos résultats montrent que non seulement le VOR, mais aussi l'OKR et les mouvements oculaires saccadés sous forme de nystagmus sont présents chez les lamproies. En utilisant une plateforme qui permet une stimulation visuovestibulaire combinée avec des enregistrements électrophysiologiques, nous montrons que l'impact de l'intégration visuovestibulaire sur les mouvements oculaires est similaire à celui des mammifères, démontrant que ni les influences corticales ni cérébelleuses ne sont nécessaires pour l'intégration multisensorielle sous-jacente aux mouvements oculaires améliorés. Nous montrons que les mouvements oculaires stabilisateurs du regard, y compris le nystagmus, reposent sur quelques structures sous-corticales fondamentales (Fig. 10a).

a Un schéma montrant le flux d'informations visuelles (de l'œil) et vestibulaires (du labyrinthe) lors de la production de mouvements oculaires stabilisateurs du regard (ombrés en jaune) et la voie probable sous-jacente aux mouvements oculaires orientés vers un objectif (ombrés en rouge). Les zones cérébrales qui traitent uniquement les informations visuelles sont surlignées en orange, vestibulaires en bleu et visuovestibulaires en vert. Notons que, comme chez les mammifères, les informations visuelles impactent déjà les entrées vestibulaires dès leur entrée dans le cerveau, et que toutes les régions visuovestibulaires peuvent être activées indépendamment par des entrées visuelles ou vestibulaires. Les motoneurones des noyaux oculomoteurs initient le VOR/OKR en recrutant les muscles extraoculaires concernés lors de la dernière étape de l'intégration sensorimotrice. b Un arbre phylogénétique présentant les sept principales classes de vertébrés et les mouvements oculaires dont ils disposent58,66. Notez que ce diagramme dénote la présence d'un type de mouvement oculaire au sein de chaque classe, ce qui signifie que toutes les espèces membres ne sont pas nécessairement en possession de celui-ci. Les mouvements oculaires fluides (en rouge) ne sont présents que chez les primates. Les branches de l'arbre ne sont pas à l'échelle. Abréviations : PT prétectum, OT optique tectum nMLF noyau du faisceau longitudinal médial, VA zone vestibulaire.

Des études antérieures ont stipulé que l'OKR est apparu en premier chez les chondrichtyens1 ; nos découvertes repoussent plus loin le début de la stabilisation du regard guidée visuellement dans un arbre phylogénétique mis à jour des mouvements oculaires des vertébrés (Fig. 10b). Nous montrons également que les mouvements oculaires compensent clairement la rotation de la tête et que la stabilité du regard évoquée par la locomotion est présente comme chez un certain nombre d'espèces de vertébrés. Dans l'ensemble, cette étude introduit un certain nombre de points de référence clés pour l'évolution du contrôle des mouvements oculaires et élabore sur ses mécanismes fondamentaux.

Le VOR chez la lamproie compense de manière fiable les mouvements de la tête dans les trois plans, les amplitudes des mouvements oculaires reflétant les propriétés dynamiques du système oculomoteur de la lamproie, son intégration sensorimotrice et la présence d'une stabilisation du regard chez les premiers vertébrés. Le gain dynamique enregistré était d'environ 0,7 tandis que le gain de position était d'environ 0,6. Ces valeurs sont largement conformes aux études précédentes sur les téléostéens42, tandis que d'autres essais sont nécessaires afin d'explorer davantage le gain VOR de la lamproie. Le VOR peut également être observé dans des préparations ex vivo, permettant des expériences visuovestibulaires de manière hautement contrôlée. Ici, nous confirmons que le circuit de base sous-jacent au VOR via des voies disynaptiques avait déjà évolué chez les lamproies et s'était ensuite maintenu tout au long de l'évolution des vertébrés, bien qu'avec des modifications spécifiques à l'espèce10,17,20, et que, en dehors de nIII, l'intégration visuovestibulaire a également lieu dans les noyaux vestibulaires et nMLF. Les données disponibles suggèrent que l'arc disynaptique sous-jacent au VOR est apparu chez les vertébrés précoces soutenus par les canaux semi-circulaires antérieur et postérieur et qu'il a été largement maintenu dans tous les groupes de vertébrés10. L'apparition d'un canal horizontal latéral chez les gnathostomes, qui dépend d'Otx17,43, a donné lieu à certains arrangements de circuits17. À savoir, les six muscles extraoculaires présentés par la lamproie sont considérés comme homologues de ceux des poissons osseux et des tétrapodes13,17, mais avec quelques différences dans l'innervation de leurs noyaux moteurs par rapport aux gnathostomes. Trois muscles sont innervés par le noyau oculomoteur (nIII), un est innervé par le noyau trochléaire (nIV) et deux par l'abducens (nVI). Chez les élasmobranches, quatre muscles sont innervés par le nIII, tandis qu'un est innervé par le nIV et un par le nVI. Chez les poissons osseux et les tétrapodes, quatre muscles sont innervés par le nIII, un par le nIV et au moins un par le nVI17,44. Cependant, le même schéma de calcul, également présent chez les lamproies, a été conservé. Fait intéressant, les lamproies présentent un schéma global de projections vestibulaires de second ordre très similaire aux mammifères17. Le système vestibulaire présente ainsi des éléments hautement conservés ainsi que des variations liées à des variations fonctionnelles spécifiques10,45.

Lors du déclenchement de l'OKR, nous nous sommes assurés que la stimulation visuelle couvrait tout le champ visuel, mais nous avons noté que les réponses disparaissaient lorsque le même stimulus était appliqué à une plus grande distance, ce qui renforce davantage la nature optocinétique. L'OKR a été observé de manière fiable dans les plans de roulis et de tangage, avec une augmentation nette et immédiate de l'amplitude de pointe et de l'EMG à mesure que la vitesse de la grille augmentait avant de se stabiliser, en accord avec des vitesses accrues rendant le serrage visuel plus difficile46. Nos expériences montrent que l'OKR repose sur l'activité prétectale comme chez les requins, les poissons osseux, les amphibiens, les reptiles, les oiseaux et les mammifères9. En conséquence, comme chez d'autres vertébrés47, l'inactivation tectale n'abolit pas l'OKR.

L'interconnectivité claire entre les noyaux prétectal, vestibulaire et oculomoteur soutient également la notion que l'OKR et le VOR sont d'origine sous-corticale, soulignant un rôle principal des mécanismes sous-corticaux, qui a probablement été maintenu chez les mammifères en raison de la préservation phylogénétique du système visuel15, 23,25,26. L'absence d'un cervelet fonctionnel chez les lamproies montre que les voies cérébelleuses ne sont pas nécessaires pour l'OKR. L'information prétectale atteint également les noyaux vestibulaires chez la lamproie, indiquant que la voie prétecto-vestibulaire était déjà présente chez les premiers vertébrés48. Les réponses de la lamproie au mouvement visuel de rotation impliquent une binocularité prétectale compte tenu de la position latérale des yeux49, bien que les mécanismes sous-jacents du traitement visuel du champ entier restent à étudier50.

Étonnamment, aucun OKR n'a été observé dans le plan de lacet, dans lequel la plupart des mouvements se produisent à chaque cycle de nage. Cependant, bien que nos résultats montrent que les décharges corollaires seules dans la plupart des cas ne génèrent pas de mouvements oculaires compensatoires, elles semblent apporter une contribution sous-liminaire qui compenserait le manque d'OKR dans ce plan (Fig. 9).

OKR et VOR s'améliorent mutuellement, mais à des vitesses plus élevées, la contribution relative de la réponse vestibulaire augmente. La stimulation vestibulaire produit sensiblement un mouvement oculaire fort et de longue durée comme si l'œil compensait le déplacement de la tête. Il est donc clair qu'une entrée visuelle supplémentaire augmente nettement le gain de mouvement oculaire chez la lamproie ainsi que chez l'homme, fournissant une preuve supplémentaire que les mécanismes sous-jacents sont conservés6,7,51. Les entrées visuelles du prétectum potentialisent également les réponses vestibulaires contrôlant la posture du corps chez les lamproies52,53, suggérant un rôle clé du prétectum contribuant à la fois aux réponses de stabilisation du regard et de la posture54.

Les lamproies présentent également un nystagmus, caractérisé par des mouvements oculaires balistiques à phase rapide avec des durées fixes dans la direction opposée à la phase lente du VOR55. La lamproie a jusqu'à présent été considérée comme ne présentant pas de nystagmus16, mais nos résultats montrent une phase rapide claire, réinitialisant les mouvements oculaires dans le cadre du VOR, avec des durées similaires indépendamment de la vitesse de stimulation ou de l'amplitude des mouvements oculaires. Les mouvements oculaires se produisant pendant les rotations produisent des phases rapides et lentes intermittentes constituant le motif en dents de scie caractérisant un VOR typique vu à travers le spectre des vertébrés56,57,58. La vitesse des mouvements saccadiques chez les poissons varie entre une centaine et quelques centaines de degrés par seconde59,60,61. Ainsi, les mouvements oculaires saccadés sont légèrement plus lents chez les lamproies. Chez la lamproie, un cervelet fonctionnel n'a pas évolué, et le VOR ne peut donc pas avoir le circuit cérébelleux complémentaire, qui chez d'autres vertébrés est utilisé pour le réglage fin du VOR.

On pense que les saccades dirigées vers des objets spécifiques ont évolué à partir du nystagmus. Les lamproies possèdent un système visuel bien développé et les mouvements oculaires sont évoqués par des stimuli visuels non optocinétiques24. Ainsi, des saccades d'orientation vers un objectif sont probablement présentes chez ces animaux. Nos résultats et les grandes similitudes entre le tectum de la lamproie et le colliculus supérieur des mammifères21,22,23,25 indiquent que le prétectum contrôle principalement la stabilisation du regard/de la posture54, tandis que le tectum entraîne des mouvements oculaires orientés vers un objectif (Fig. 10a). Avec un cortex visuel primordial26, il est probable que les principaux circuits contrôlant les mouvements oculaires étaient déjà présents avant que les lamproies ne divergent de la lignée principale des vertébrés.

En conclusion, nous avons identifié le plus ancien exemple vertébré d'OKR, qui est intégré au VOR, produisant des réponses de mouvement oculaire améliorées similaires à celles des mammifères. Le prétectum est l'intégrateur de premier niveau du mouvement visuel, se projetant ensuite sur les noyaux vestibulaires et oculomoteurs comme chez les mammifères. Nous montrons que la stabilisation du regard est fondamentalement régie sous-corticale, permettant des interactions VOR-OKR en l'absence de cortex ou de cervelet ainsi qu'une stabilité du regard soutenue par la locomotion. En décrivant le nystagmus chez les lamproies, cette étude révèle les origines anciennes des mouvements oculaires balistiques orientés vers un objectif et montre que le tectum régule probablement à la baisse les réflexes de stabilisation du regard en faveur de telles commandes. Tous les mouvements oculaires sont construits à partir de deux types de base, lent et rapide, tous deux présentés ici comme étant présents chez les lamproies. Ainsi, le modèle neuronal à partir duquel tous les mouvements oculaires sont nés était déjà présent à l'aube de l'évolution des vertébrés.

Des expériences ont été réalisées sur 50 lamproies de rivière adultes (Lampetra fluviatilis) et 6 jeunes lamproies marines adultes (Petromyzon marinus) des deux sexes. Les procédures expérimentales ont été approuvées par le comité d'éthique local (Stockholms Norra Djurförsöksetiska Nämnd) et la Xunta de Galicia sous la supervision du comité de l'Université de Vigo pour l'utilisation d'animaux en laboratoire conformément à la directive 2010/63/UE du Parlement européen et le règlement espagnol RD 53/2013 sur la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques. Les animaux ont été gardés dans des aquariums avec un environnement enrichi et une eau continuellement aérée et filtrée. Tous les efforts ont été faits pour minimiser les souffrances et réduire le nombre d'animaux utilisés.

Pour analyser les mouvements oculaires compensatoires évoqués par la stimulation vestibulaire (VOR) chez des animaux intacts (N = 9), nous avons utilisé une chambre transparente avec une caméra vidéo attachée à un bras métallique qui n'interférait pas dans le champ visuel de l'animal (Grasshopper3, GS3-U3-23S6M-C, FLIR Systems, Wilsonville). Le diamètre de la chambre était suffisamment large pour que l'animal puisse respirer normalement mais suffisamment étroit pour interdire la nage. La taille de la chambre était basée sur les données de taille moyenne de plusieurs animaux et ceux utilisés pour ces expériences ont été choisis en fonction de sa taille pour s'adapter aux conditions décrites précédemment dans cette chambre. Le tube a été rempli d'eau froide aérée et les animaux ont été légèrement anesthésiés avec une dose de méthane sulfonate de tricaïne (MS-222 ; 80 mg/L ; Sigma-Aldrich) pour faciliter leur mise en place dans le tube et minimiser leur stress. Une fois l'animal récupéré de l'anesthésie, une série de stimulations vestibulaires rapides dans les plans de roulis, de tangage et de lacet ont été effectuées dans l'obscurité tandis que les mouvements oculaires évoqués du VOR étaient enregistrés. La durée totale des expériences était de 2 à 3 minutes pour minimiser le stress, et les animaux ont ensuite été renvoyés dans leurs aquariums. Dans certaines de ces expériences (N = 3), un accéléromètre était attaché à la chambre alignée avec les organes vestibulaires, de sorte que la cinématique de la stimulation vestibulaire puisse être récupérée et utilisée pour calculer le gain de la compensation effectuée par les yeux de la lamproie. A cet effet, un accéléromètre ADXL335 (Arduino, Sommerville, MA) a été installé sur la plate-forme tournante. Cela nous a permis de récupérer la position exacte de la lamproie à tout moment, ce qui a permis de comparer les positions de la tête et des yeux.

Pour suivre les mouvements oculaires, nous avons utilisé DeepLabCut 2.251, un progiciel Python qui effectue une capture de mouvement basée sur l'apprentissage par transfert avec des réseaux de neurones profonds, et les données obtenues ont été analysées à l'aide de scripts Matlab R2020b personnalisés. Pour analyser les vidéos, les quatre premières étiquettes ont été placées dans l'œil enregistré dans 20 images choisies au hasard dans chaque vidéo afin que les trajectoires déduites puissent être moyennées pour minimiser les erreurs. Des étiquettes ont également été placées dans le corps pour soustraire les petits mouvements provenant de la respiration et en réponse à la stimulation vestibulaire. Le réseau a ensuite été entraîné, et une fois l'entraînement évalué, des vidéos ont été analysées pour extraire les trajectoires des étiquettes et donc de l'œil. Ces données ont été utilisées pour extraire les amplitudes réelles des mouvements oculaires, et le diamètre de l'œil de la lamproie dans les axes X et Y a été mesuré en millimètres, puis comparé à la résolution d'image des enregistrements vidéo en pixels, fournissant un indice de conversion fiable. Les amplitudes des mouvements oculaires enregistrées avec la caméra ont donc été traduites en millimètres. Après avoir établi le diamètre de l'œil de la lamproie, le déplacement angulaire des mouvements VOR et OKR pourrait alors être récupéré sur la base de fonctions trigonométriques.

Placer les animaux dans une chambre transparente les voyait généralement attacher instinctivement leur bouche à la paroi de la chambre, stabilisant leur tête et nous permettant de tester le VOR et le nystagmus de manière comportementale. Cependant, l'analyse de la contribution relative des informations visuelles et vestibulaires a nécessité l'application de plusieurs paradigmes expérimentaux et n'a pas pu être effectuée sur des animaux intacts. Ainsi, nous avons décidé d'utiliser une préparation isolée du cerveau de la lamproie et de la moelle épinière rostrale avec les yeux et les organes vestibulaires. Cela nous a permis de surveiller les mouvements oculaires via des enregistrements EMG des muscles extraoculaires pour tester l'intégration visuovestibulaire, ainsi que d'enregistrer et d'inactiver différentes régions du cerveau. Pour cela, nous avons d'abord sectionné la tête d'animaux profondément anesthésiés avec du MS-222 (100 mg L−1 ; Sigma), puis l'avons immergé dans une solution de liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF) refroidie par de la glace contenant ce qui suit (en mM) : 125 NaCl, 2,5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 glucose et 25 NaHCO3, saturés avec 95 % (vol/vol) O2/5 % CO2. La peau dorsale et le cartilage ont été retirés pour exposer le cerveau, et les viscères et tous les muscles à l'exception de l'extraoculaire ont été retirés pour éviter les mouvements, en maintenant les yeux et les capsules otiques (où se trouvent les organes vestibulaires) intacts. Pour s'assurer que les mouvements oculaires normaux étaient préservés dans la préparation et que les EMG enregistrés dans les muscles extraoculaires correspondaient aux mouvements oculaires réels, nous avons effectué une stimulation électrique dans l'AON à des intensités croissantes, en surveillant les mouvements oculaires et en enregistrant simultanément dans le muscle droit dorsal (Figure supplémentaire . 1).

Pour permettre des enregistrements extracellulaires et EMG en réponse à des stimuli visuels et vestibulaires coordonnés, nous avons construit un dispositif d'inclinaison permettant la stimulation vestibulaire d'une préparation œil-cerveau-labyrinthe (voir ci-dessus) dans le plan de roulis, placé entre deux écrans permettant la présentation coordonnée de stimulations visuelles. La plate-forme était déplacée via un servomoteur, et l'angle et la vitesse étaient contrôlés avec une carte à microcontrôleur (Arduino Uno). Les stimuli visuels ont été écrits dans Matlab R2020b à l'aide des extensions Psychophysics Toolbox Version 362,63 et une autre carte à microcontrôleur a été subordonnée à Matlab afin que ses sorties soient utilisées pour coordonner les stimuli visuels, la plate-forme basculante et les enregistrements électrophysiologiques. La préparation décrite ci-dessus a été épinglée dans une chambre de refroidissement transparente perfusée en continu avec aCSF à 6–8 ° C, placée dans la plate-forme basculante insérée dans un cylindre métallique relié à une plaque Peltier pour maintenir la température de la chambre. La préparation était alignée avec l'axe de rotation de la plate-forme de sorte que la stimulation vestibulaire soit dans le plan de roulis, évitant les mouvements de translation, et face au centre de deux écrans placés des deux côtés à une distance préparation-écran de 9 cm, garantissant que les stimuli présentés étaient couverts tout le champ visuel.

Toutes les expériences ont été réalisées dans l'obscurité, de sorte que la seule source de lumière était la stimulation visuelle. Les stimuli visuels consistaient en des barres horizontales se déplaçant dans l'axe vertical avec des directions opposées sur chaque écran (c'est-à-dire lorsque les barres présentées à l'œil droit se déplaçaient de haut en bas, les barres devant l'œil gauche se déplaçaient de bas en haut). La direction des barres a également été ajustée pour analyser les réponses OKR en lacet et en tangage.

Pour analyser l'intégration visuovestibulaire, nous avons appliqué uniquement une stimulation vestibulaire dans le plan de roulis (avec les écrans éteints), uniquement une stimulation visuelle (préparation maintenue horizontale) et une stimulation visuovestibulaire (inclinaison de la plateforme et stimulation visuelle combinée). Ces paradigmes ont été testés dans quatre conditions différentes : faible amplitude - faible vitesse (5,8° ; 48,7°/s), faible amplitude - grande vitesse (5,8° ; 112,94°/s), forte amplitude - faible vitesse (22,7° ; 48,7° /s) et haute amplitude-haute vitesse (22,7° ; 112,94°/s). L'angle fait référence à l'inclinaison maximale de la plate-forme, et la vitesse angulaire à la vitesse d'une telle inclinaison et/ou à la vitesse de la stimulation optocinétique. Chacun des paradigmes (VIS, VES et VISVES) a été appliqué trois fois sur chaque animal dans chaque condition (basse amplitude-basse vitesse, basse amplitude-haute vitesse, haute amplitude-basse vitesse et haute amplitude-haute vitesse). Les accélérations moyennes des protocoles VES et VISVES étaient de 305,75 ± 112,79 deg/s2 pour la faible vitesse et de 915,73 ± 324,58 deg/s2 pour la haute vitesse. Ceci a été calculé en attachant l'accéléromètre utilisé dans les études comportementales à la plate-forme et en récupérant sa dynamique de mouvement. L'électrode d'enregistrement a été placée dans le muscle droit dorsal pour les enregistrements de roulis et de tangage, et dans le muscle droit caudal pour le plan de lacet, et maintenue jusqu'à la fin de l'expérience. Après avoir placé l'électrode, la préparation a été laissée s'adapter pendant au moins 30 min avec un écran blanc qui a servi de fond pour tous les stimuli appliqués. 2 min ont été laissées entre les essais et la présentation des stimulations VIS, VES et VISVES a été randomisée pour minimiser l'adaptation et compenser les changements possibles dans l'excitabilité de la préparation. Le nombre de répétitions effectuées sur chaque animal a été choisi pour minimiser la durée de l'expérience tout en acquérant des données suffisantes, pour assurer la viabilité de la préparation basée sur notre expérience dans des études précédentes utilisant des préparations isolées similaires25,26,27. Les réponses EMG aux protocoles spécifiques présentaient généralement une dynamique similaire pour chaque animal. Cela nous a permis d'identifier les essais dans lesquels l'intégrité neurale de la préparation était en aucune façon endommagée, auquel cas l'expérience serait terminée.

Pour enregistrer l'activité musculaire et/ou neuronale, nous avons utilisé des microélectrodes en tungstène (~ 1 à 5 MΩ) connectées à un amplificateur AC différentiel, modèle 1700 (systèmes AM). Les signaux ont été numérisés à 20 kHz à l'aide du logiciel pClamp (version 10.2). Des microélectrodes de tungstène ont été placées à l'aide d'un micromanipulateur fermement fixé à la plate-forme basculante, de sorte qu'il tournait avec la préparation en évitant les vibrations. Dans certains cas, nous avons également attaché une caméra vidéo à la plate-forme, pour surveiller les mouvements oculaires de la préparation.

Pour effectuer des enregistrements simultanés des muscles oculaires extracellulaires caudale et rostrale et une paire de racines ventrales pour évaluer la stabilisation du regard pendant la locomotion, nous avons utilisé une préparation exposant le cerveau avec les yeux et un grand segment de la moelle épinière. Pour cela, nous avons profondément anesthésié les animaux avec du MS-222 (100 mgL-1 ; Sigma) et sectionné le corps de 50 à 60 mm caudale jusqu'à la deuxième ouverture branchiale (à peu près à partir de l'emplacement de l'obex). Ensuite, immergés dans du liquide céphalo-rachidien artificiel refroidi par de la glace (aCSF), la peau dorsale et le cartilage ont été retirés pour exposer le cerveau et la moelle épinière, et les viscères et tous les muscles ont été retirés. Les nerfs optiques ont été sectionnés et les labyrinthes enlevés pour éviter les influences visuelles et vestibulaires. Des microélectrodes de tungstène (~ 1 à 5 MΩ) ont été utilisées pour enregistrer l'activité musculaire, tandis que des électrodes d'aspiration en verre borosilicaté (HilgenbergGmbH) utilisant un extracteur vertical (modèle PP-830; Narishige) rempli d'aCSF ont été utilisées pour enregistrer l'activité bilatérale dans la région ventrale. racines de la moelle épinière. Les électrodes d'aspiration ont été connectées à un amplificateur CA différentiel, modèle 1700 (systèmes AM).

Des lésions ciblées ont été réalisées afin d'identifier le principal point relais de l'information visuelle entre l'œil et les noyaux musculaires extraoculaires responsables de la réalisation de l'OKR. Pour inactiver le tectum, le tractus optique a été sectionné juste caudal au prétectum, éliminant l'apport rétinien à cette structure. Pour s'assurer que le tectum était dépourvu de fibres rétiniennes, des injections de neurobiotine ont été effectuées à la fin des expériences dans le tractus optique au niveau du prétectum, et les cerveaux ont été traités comme décrit ci-dessous pour le traçage des voies anatomiques. Le marquage dans le chiasma optique a été utilisé comme référence pour confirmer que l'injection a été réalisée dans le tractus optique. Les lésions prétectales ont été réalisées en les sectionnant de manière aiguë, et la même stratégie a été utilisée pour inactiver le pallium. L'inactivation pharmacologique a également été réalisée pour inactiver le prétectum tout en maintenant l'intégrité tectale (voir ci-dessous).

Les lamproies ont été profondément anesthésiées avec du MS-222, puis sectionnées au niveau de la septième branchie. La tête a été immergée dans une solution d'aCSF et les injections ont été faites avec des micropipettes en verre (borosilicate ; od = 1,5 mm, id = 1,17 mm ; Hilgenberg) avec un diamètre de pointe de 10 à 20 μm. Des micropipettes ont été fixées à un support attaché à une alimentation en air et un micromanipulateur (modèle M-3333, Narishige), et 50-200 nL de Neurobiotin 20% (wt/vol) dans un CSF contenant Fast Green (Vector Laboratories) pour faciliter la visualisation de le traceur a été injecté sous pression dans le noyau oculomoteur ou octavomoteur antérieur/intermédiaire. Après les injections, les cerveaux ont été maintenus immergés dans l'aCSF dans l'obscurité à 4 ° C pendant 24 h pour permettre le transport des traceurs, et les cerveaux ont ensuite été disséqués, fixés dans du formaldéhyde à 4 % et de l'acide picrique saturé à 14 % dans un tampon phosphate 0,1 M ( PB), pH 7,4, pendant 12 à 24 h, et cryoprotégé dans du saccharose à 20 % (wt/vol) dans du PB pendant 3 à 12 h. Des coupes transversales (20 μm d'épaisseur) ont été réalisées à l'aide d'un cryostat et recueillies sur des lames recouvertes de gélatine. Pour la détection de la neurobiotine, de la streptavidine conjuguée à Cy2 (1:1000 ; Jackson ImmunoResearch) a été utilisée avec une coloration Nissl rouge foncé (1:500 ; Molecular Probes), diluée dans 1 % d'albumine de sérum bovin (BSA), 0,3 % de Triton X- 100 dans 0,1 M PB. Les coupes ont été montées avec du glycérol contenant 2,5 % de diazabicyclooctane (Sigma-Aldrich).

Pour étiqueter les neurones AON se projetant vers le noyau oculomoteur pour des expériences de patch-clamp, de la dextran amine-tétraméthylrhodamine (3 kDa; 12% dans une solution saline; Molecular Probes) a été injectée sous pression unilatéralement dans le tractus AON se projetant vers nIII, au niveau de la zone isthmique . Pour cela, les animaux ont été profondément anesthésiés avec du MS-222 (100 mg·L−1) dilué dans de l'eau douce, et pendant la chirurgie et les injections l'animal entier a été immergé dans du LCRa contenant du MS-222 (80 mg·L−1 ) pour s'assurer que l'animal était maintenu sous anesthésie. Ensuite, une incision a été pratiquée dans la peau et les muscles directement au-dessus du tronc cérébral rostral, et le cartilage a été ouvert pour exposer le cerveau. Après les injections, la peau dorsale a été suturée et l'animal a été remis dans son aquarium pendant 48 à 72 h pour permettre le transport du traceur. Les cerveaux ont ensuite été disséqués et traités pour des enregistrements patch-clamp (voir ci-dessous).

Des enregistrements de pinces de courant de cellules entières ont été effectués dans des tranches épaisses maintenant le prétectum pour la stimulation et exposant les neurones AON pour l'enregistrement. Pour cela, le cerveau entier a été inclus dans de la gélose (4 % dans du aCSF), et le bloc de gélose contenant le cerveau a été collé sur une plaque métallique, rapidement transféré dans du aCSF glacé et des tranches ont été coupées à l'aide d'un microtome vibrant (Microm HM 650 V ; Thermo Scientific). Ensuite, le bloc de gélose a été monté dans une chambre d'enregistrement immergée.

Des enregistrements de pinces de courant de cellules entières ont été effectués à l'aide de pipettes à patch en verre borosilicaté (Hilgenberg GmbH) et obtenus à l'aide d'un extracteur vertical (modèle PP-830; Narishige). La résistance des pipettes d'enregistrement était de 7 à 10 MΩ lorsqu'elles étaient remplies d'une solution intracellulaire de la composition suivante (en mM) : 130 gluconate de potassium, 5 KCl, 10 sel disodique de phosphocréatine, 10 HEPES, 4 Mg-ATP, 0,3 Na-GTP ; (osmolarité 265–275 mOsmol). Dans certains cas, la solution d'électrode comprenait du bromure de triéthylammonium 2 mM (QX314; Sigma-Aldrich) pour bloquer les potentiels d'action. L'équilibre du pont et la compensation de la capacité de la pipette ont été ajustés pour l'utilisation d'un amplificateur de patch MultiClamp 700B et d'un convertisseur analogique-numérique Digidata 1322 sous contrôle logiciel «PClamp 10.2» (Molecular Devices). La préparation a été constamment perfusée avec du LCRa à 6–8°.

La stimulation du prétectum / tractus optique a été réalisée avec les mêmes microcapillaires en verre borosilicaté utilisés pour les enregistrements de patch, connectés à une unité d'isolement de stimulus (MI401; Institut zoologique, Université de Cologne). L'intensité de stimulation a été réglée sur une à deux fois la force de seuil (généralement 10 à 100 μA) pour évoquer les PSP.

Pour analyser les mouvements oculaires en réponse à la nage sans influences visuelles et vestibulaires, nous avons utilisé une préparation semi-intacte exposant le cerveau et les yeux tout en laissant le reste du corps intact. Pour cela, les animaux ont été anesthésiés avec du MS-222 (100 mg·L−1) dilué dans de l'eau douce, et la peau dorsale, les muscles et le cartilage ont été prélevés dans la tête de l'animal, de sorte que le cerveau, les capsules otiques et les yeux ont été exposés pour permettre la dissection des nerfs optiques et des labyrinthes, et la surveillance des yeux. La préparation a été laissée à récupérer et des épisodes de nage spontanée et évoquée (en pinçant légèrement la queue avec une pince) ont été enregistrés, ainsi que les mouvements oculaires, à l'aide d'une caméra vidéo couplée au microscope. Pour s'assurer que le système oculomoteur était intact, les mouvements oculaires ont été surveillés pour toutes les préparations à la fois spontanées et évoquées par stimulation électrique du tractus optique. Les mouvements des yeux et de la queue ont été suivis à l'aide de DeepLabCut comme décrit ci-dessus. Quatre étiquettes ont été placées sur chaque œil et deux étiquettes ont été placées dans le corps rostral de l'animal pour faire la moyenne des données et donc minimiser les erreurs dans les trajectoires déduites de l'œil et du corps.

Pour appliquer des stimulations vestibulaires de grande amplitude dans le plan de lacet, nous avons développé une plate-forme déplacée par un servomoteur contrôlé via Arduino, de sorte que la vitesse et l'amplitude puissent être contrôlées. Comme pour les enregistrements VOR (voir ci-dessus), une chambre transparente de taille appropriée pour éviter que l'animal puisse nager a été fixée sur la plate-forme rotative, remplie d'eau froide aérée. La tête de l'animal était alignée avec l'axe de rotation pour éviter les mouvements de translation, et une caméra vidéo (Grasshopper3, GS3-U3-23S6M-C, FLIR Systems) était placée face à l'un des yeux. Des rotations de 180° ou 360° ont été appliquées à différentes vitesses, et les mouvements oculaires ont été suivis à l'aide de DeepLabCut et analysés à l'aide de scripts Matlab personnalisés.

Pour tester le rôle du prétectum dans la médiation de l'OKR en maintenant l'intégrité tectale pendant les enregistrements EMG, l'acide kynurénique antagoniste des récepteurs du glutamate (4 mM ; Sigma-Aldrich) a été appliqué localement dans le prétectum par injection sous pression à travers une micropipette fixée à un support (contenant du Fast Green pour faciliter la visualisation de la propagation de l'injection), qui était attaché à un système de distribution de microinjection Picospritzer-II (Parker). Le support était connecté à un micromanipulateur pour surveiller la position de la pipette et assurer des injections précises de médicament. Pour évoquer la locomotion fictive tout en surveillant les mouvements oculaires vis-à-vis des enregistrements EMG, nous avons utilisé une chambre divisée séparant la moelle épinière exposée du cerveau, et l'agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate D-Glutamate (0,75 mM, Sigma-Aldrich) était bain appliqué sur la moelle épinière.

Des photomicrographies ont été prises à l'aide d'un appareil photo numérique (Olympus XM10) monté sur un microscope à fluorescence Olympus BX51. Les illustrations ont été réalisées avec Adobe Illustrator CC 2019 et GIMP 2.1 (programme de manipulation d'images GNU). Les images n'ont été ajustées que pour la luminosité et le contraste. Des piles Z confocales de sections optiques ont été obtenues à l'aide d'un microscope à balayage laser Zeiss 510 et les images de projection ont été traitées à l'aide du logiciel Zeiss LSM, ImageJ 1.53k et GIMP 2.1.

Pour tous les enregistrements électrophysiologiques, l'analyse des données a été effectuée à l'aide de fonctions écrites personnalisées dans Matlab. Pour les enregistrements vidéo, les positions ont été extraites à l'aide de DeepLabCut30. Pour calculer le gain pendant la stimulation VOR, deux stratégies différentes ont été utilisées. D'une part, le gain de position a été calculé comme le rapport des aires sous la courbe des positions de la tête et des yeux pour un intervalle de temps spécifique. Pour le gain dynamique, les rapports entre les vitesses de l'œil et de la tête ont été calculés entre deux points différents64. Dans les deux cas, le gain a été calculé pendant la phase lente du VOR, en évitant les mouvements de phase rapides nystagmiques. Pour quantifier la durée des phases rapides et lentes du nystagmus, une analyse a été effectuée image par image à l'aide d'Adobe Premiere. Cela nous a permis d'identifier la position exacte de début et de fin de tout mouvement oculaire avec un haut niveau de précision, les points temporels étant enregistrés pour calculer la durée et les amplitudes mesurées en pixels puis converties en degrés comme exposé ci-dessus. Les amplitudes ont été calculées en mesurant la distance en pixels parcourue par l'œil entre ces images clés, puis converties en angles comme exposé ci-dessus.

Pour les EMG et les enregistrements extracellulaires, le nombre de pics a été quantifié pour être comparé après différentes conditions. Les amplitudes maximales ont également été mesurées : les signaux ont été entièrement redressés et la distance entre la ligne de base et les pics a été calculée pour mesurer les amplitudes. Étant donné que les unités isolées ne peuvent pas être extraites dans les EMG obtenus en réponse à une stimulation électrique de l'œil, l'intégrale sous les courbes a été comparée après rectification complète des signaux à l'aide d'une intégration numérique trapézoïdale (fonction 'trapz'), comme moyen d'intégrer l'amplitude et durée des signaux. Pour l'analyse de l'enregistrement complet, les amplitudes des PSP ont été mesurées après que la décroissance synaptique a été ajustée par une courbe exponentielle pour extraire les amplitudes correctes, puisque les PSP suivantes ont souvent commencé sur la phase de décroissance des réponses précédentes. Les réponses enregistrées chez chaque animal étaient très cohérentes entre toutes les répétitions appliquées de chaque paradigme (VIS, VES ou VISVES). Cependant, des différences ont été observées entre les animaux en raison de l'emplacement de l'électrode et de l'excitabilité de la préparation. Par conséquent, les données ont été normalisées, en divisant toutes les valeurs par la réponse maximale chez chaque animal et pour chaque modalité. De cette façon, le rapport pour chaque modalité sensorielle a été obtenu pour chaque animal et chaque condition expérimentale (faible amplitude-faible vitesse, faible amplitude-grande vitesse, grande amplitude-faible vitesse et grande amplitude-grande vitesse). Les données ont ensuite été moyennées parmi les animaux, obtenant la contribution moyenne de chaque modalité sensorielle représentée dans les parcelles.

Pour l'analyse statistique, toutes les traces ont été regroupées pour chaque variable dépendante et indépendante. L'analyse a été effectuée à l'aide de SPSS 25 et JASP 0.16. Dans certains cas, des mouvements oculaires spontanés ont été générés immédiatement avant ou après la stimulation, affectant clairement les réponses analysées. Après avoir inspecté visuellement les valeurs aberrantes putatives, un test de Grubb a été utilisé pour identifier les valeurs aberrantes significatives, et les points de données en dehors de l'intervalle de confiance de 95 % ont été supprimés avant d'effectuer l'analyse statistique. Des tests T appariés ont été utilisés pour comparer les amplitudes de signal et le nombre de pointes entre les modalités à α = 0,05. Dans toutes les figures, les statistiques d'échantillon sont exprimées sous forme de moyennes ± SD. Les valeurs situées en dehors de l'intervalle de confiance à 95 % selon le test de Grubb ont été exclues des parcelles. Pour analyser les rampes visuelles des plans de roulis et de tangage, une ANOVA à mesures répétées a été mise en œuvre avec les incréments de stimulation respectifs comme facteurs. Des analyses de régression linéaire ont été utilisées pour les essais comportementaux, récupérant le coefficient de cohérence de Pearson pour tester la conjugaison entre les deux yeux ainsi qu'entre les mouvements oculaires moyens et celui de la queue ; pour ce dernier, les positions des yeux ont été décalées de sept images vers l'avant dans le temps afin de correspondre au début du mouvement de la queue. Le nombre d'expériences réalisées pour lesquelles des exemples représentatifs sont présentés est le suivant : pour l'analyse du gain (Fig. 1b – d), une stimulation vestibulaire dans les trois plans a été appliquée à trois animaux. Trois répétitions pour chaque stimulation de plan ont été analysées par animal. Des injections de neurobiotine ont été réalisées dans le nIII de trois animaux (Fig. 5) et dans l'AON de quatre animaux (Fig. 7b – f). Des expériences de nystagmus ont été réalisées chez trois animaux (Fig. 8). Les expériences pour analyser la présence de mouvements oculaires évoqués par la locomotion dans une préparation semi-intacte ont été réalisées chez six animaux (Fig.9). La signification statistique est indiquée comme suit : *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données sources sont fournies avec cet article et peuvent être téléchargées sur le lien suivant (https://doi.org/10.5281/zenodo.6628365), ainsi que des données brutes supplémentaires65. Les informations et demandes complémentaires doivent être adressées à l'auteur correspondant.

Le code utilisé pour l'analyse et la présentation des stimuli visuels et vestibulaires en coordination avec les enregistrements électrophysiologiques peut être téléchargé sur le lien suivant : (https://doi.org/10.5281/zenodo.6628365)65. Les informations et demandes complémentaires doivent être adressées à l'auteur correspondant.

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Nous remercions le professeur Abdel El Manira et le Dr Brita Robertson pour leurs précieux commentaires sur le manuscrit, Roberto de la Torre pour la caméra vidéo et Roi Carrera Boo pour la mise en place de DeepLabCut. Ce travail a été soutenu par le Conseil suédois de la recherche médicale (VR-M-K2013-62X-03026, VR-M-2015-02816, VR-M-2018-02453 à SG et VR-M-2019-01854 à JP- F.), Proyectos I + D + i PID2020-113646GA-I00 financé par MCIN/AEI/ 10.13039/501100011033 et par "ERDF A way of making Europe" (à JP-F.), la bourse Ramón y Cajal RYC2018-024053 -I financé par MCIN/AEI/ 10.13039/501100011033 et par "ESF Investing in your Future" (à JP-F.), Xunta de Galicia (ED431B 2021/04 à JP-F.), EU/FP7 Moving Beyond grant ITN -No-316639, European Union Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement no.604102 (HBP), EU/Horizon 2020 no.720270 (HBP SGA1), no. 785907 (HBP SGA2) et non. 945539 (HBP SGA3) à SG, le CINBIO, la Fondation Gösta Fraenckel pour la recherche médicale FS-2020:0004 (à TW), la Fondation de recherche Sigvard et Marianne Bernadotte pour les soins oculaires des enfants et le Karolinska Institutet.

Département de neurosciences, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède

Tobias Wibble, Sten Grillner et Juan Pérez-Fernández

Département de neurosciences cliniques, Marianne Bernadotte Centrum, St: Erik's Eye Hospital, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède

Tobias Wibble et Tony Pansell

CINBIO, Université de Vigo, Groupe Neurocircuits, Campus universitaire de Lagoas, Marcosende, 36310, Vigo, Espagne

Juan Perez-Fernandez

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TW et JP-F. conçu l'étude et conçu et réalisé les expériences. SG a contribué au cadre théorique, fourni des commentaires critiques et fourni des équipements et du matériel. TP a fourni un soutien financier et une supervision. JP-F. a conçu les figures avec la contribution de TWTW et JP-F. effectué l'analyse, interprété les résultats et rédigé le manuscrit avec la contribution de tous les auteurs.

Correspondance à Juan Pérez-Fernández.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie Bernd Fritzsch et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

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Réimpressions et autorisations

Wibble, T., Pansell, T., Grillner, S. et al. Traitement sous-cortical conservé dans le contrôle du regard visuo-vestibulaire. Nat Commun 13, 4699 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32379-w

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Reçu : 10 août 2021

Accepté : 27 juillet 2022

Publié: 10 août 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-32379-w

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